Tivantinib bij de behandeling van patiënten met recidiverend of recidiverend en refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten eerder zijn gediagnosticeerd met histologisch of cytologisch bevestigd symptomatisch multipel myeloom, waarvoor de aanwezigheid van alle drie de volgende criteria van de International Myeloma Working Group vereist is, tenzij anders vermeld:

  • Klonale beenmergplasmacellen >= 10%
  • Een monoklonaal eiwit in serum of urine

  • Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende proliferatiestoornis van plasmacellen (waaronder een van de volgende):

    • Hypercalciëmie (gecorrigeerd calcium > 2,75 mmol/L of 11,5 mg/dL)
    • Nierinsufficiëntie toe te schrijven aan myeloom (serumcreatinine > 1,9 mg/dL)
    • Bloedarmoede; normochroom, normocytisch met een hemoglobinewaarde >= 2 g/dl onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobinewaarde of < 10 g/dl
    • Botlytische laesies, ernstige osteopenie of pathologische fracturen
    • Patiënten met een door een biopsie bewezen plasmacytoom en monoklonaal eiwit in serum of urine worden ook geacht te hebben voldaan aan de diagnostische criteria voor multipel myeloom bij afwezigheid van plasmacytose in het klonale beenmerg van >= 10%

• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwitniveau >= 0,5 g/dL voor immunoglobuline (Ig)G-, IgA- of IgM-ziekte
  • Monoklonaal eiwit of totaal serum IgD >= 0,5 g/dL voor IgD-ziekte
  • M-proteïne-uitscheiding in de urine van >= 200 mg gedurende een periode van 24 uur
  • Betrokken niveau vrije lichte keten >= 10 mg/dL, samen met een abnormale verhouding vrije lichte keten
• Patiënten moeten ten minste één, maar niet meer dan vier eerdere therapielijnen voor hun ziekte hebben gehad, waarbij de therapielijnen gescheiden zijn door de aanwezigheid van gedocumenteerde ziekteprogressie; volgens deze definitie zou behandeling met inductietherapie, gevolgd door hooggedoseerde chemotherapie en autologe stamceltransplantatie, en ten slotte door onderhoudstherapie, één regel vormen, op voorwaarde dat multipel myeloom op geen enkel moment tijdens deze periode voldeed aan de criteria voor progressie
• Patiënten met recidiverende ziekte worden beschouwd als degenen die progressie hebben gehad, zoals hierboven gedefinieerd, zonder enige therapie, en die hun therapie meer dan 60 dagen voorafgaand aan de bevinding van progressie hebben voltooid; patiënten met recidiverende en refractaire ziekte worden beschouwd als degenen die progressie hebben doorgemaakt, zoals hierboven gedefinieerd, terwijl ze nog in hun laatste therapielijn zaten, of die progressie vertoonden binnen 60 dagen na het beëindigen van hun meest recente therapie

• Patiënten moeten hun meest recente medicamenteuze behandeling tegen multipel myeloom binnen de volgende tijdsbestekken hebben voltooid:

  • Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie of een experimentele therapie ten minste 3 weken voorafgaand aan het starten met c-Met-remmer ARQ197
  • Corticosteroïden ten minste 3 weken voorafgaand aan het starten van ARQ 197, behalve voor een dosis equivalent aan dexamethason van niet meer dan 4 mg/dag
  • Nitrosurea, stikstofmosterd, mitomycine C of monoklonale antilichamen ten minste 6 weken voor aanvang van ARQ 197
  • Autologe stamceltransplantatie minimaal 12 weken voor aanvang van ARQ 197
  • Allogene stamceltransplantatie ten minste 24 weken voorafgaand aan het starten van ARQ 197, en deze patiënten mogen ook geen matige tot ernstige actieve acute of chronische graft-versus-hostziekte hebben
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan hun toekomstige medische zorg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000 cellen/mm^3 zonder groeifactoren binnen 1 week na aanvang van de behandeling
• Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) >= 2.000 cellen/mm^3 zonder groeifactoren binnen 1 week na aanvang van de behandeling
• Hemoglobine >= 8 g/dL zonder transfusies van rode bloedcellen binnen 2 weken na aanvang van de behandeling
• Aantal bloedplaatjes van >= 100.000 cellen/mm^3 voor patiënten met beenmergplasmacytose van < 50%, of >= 50.000 cellen/mm^3 voor patiënten met beenmergplasmacytose van >= 50%
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer de bovengrens van de institutionele normaalwaarden (ULN).
• Totaal aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 keer ULN-waarden
• Serumcreatinine binnen de institutionele normale limieten OF als de creatinine verhoogd is, creatinineklaring (CrCl) >= 30 ml/min., zoals gemeten door een 24-uurs urineverzameling, of geschat door de formule van Cockcroft en Gault

• Patiënten moeten bewijs hebben van een adequate hartfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

  • Afwezigheid van New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV congestief hartfalen
  • Afwezigheid van ongecontroleerde angina pectoris of hypertensie
  • Afwezigheid van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden
  • Afwezigheid van klinisch significante bradycardie of andere ongecontroleerde hartritmestoornissen gedefinieerd als graad 3 of 4 volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0

• Patiënten die radiotherapie hebben gekregen, moeten dit minimaal 4 weken voor aanvang van de behandeling met ARQ 197 hebben afgerond, met de volgende uitzonderingen:

  • Lokale bestralingstherapie om botgenezing van een pathologische fractuur te bevorderen kan zijn uitgevoerd, zolang deze ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van ARQ 197 is voltooid
  • Lokale bestralingstherapie om postfractuurpijn te behandelen die ongevoelig is voor analgetica kan zijn uitgevoerd, zolang deze ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van ARQ197 is voltooid

• Patiënten die recentelijk een grote operatie hebben ondergaan, moeten dit ten minste 4 weken voor aanvang van de behandeling met ARQ 197 hebben gedaan, met de volgende uitzonderingen:

  • Vertebroplastiek en/of kyphoplastie, die minimaal 1 week voor aanvang van ARQ 197 moet zijn uitgevoerd
  • Geplande electieve chirurgie die geen verband houdt met de diagnose van multipel myeloom door de patiënt, zoals herstel van een hernia, kan worden toegestaan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, zolang deze ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van ARQ 197 is uitgevoerd en de patiënten volledig hersteld zijn uit deze werkwijze
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-seropositieve patiënten met een aanvaardbare orgaanfunctie die voldoen aan de selectiecriteria voor patiënten, en die geen antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, en wiens absolute CD4+-telling >= 400 cellen per kubieke millimeter bloed is, komen in aanmerking; hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen echter niet in aanmerking
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek, aangezien de effecten van ARQ 197 op de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn; vrouwelijke patiënten moeten postmenopauzaal zijn, >= 2 jaar vrij van menstruatie, chirurgisch gesteriliseerd, of bereid zijn om twee adequate barrièremethodes van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of moeten ermee instemmen zich gedurende het onderzoek te onthouden van heteroseksuele activiteit; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- (bèta-humaan choriongonadotrofine [bèta-HCG]) of urine-zwangerschapstest hebben voordat ze de eerste dosis ARQ 197 krijgen; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die gelijktijdig een onderzoeksgeneesmiddel krijgen met bekende of vermoede activiteit tegen multipel myeloom, of patiënten bij wie de bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, niet zijn hersteld tot een ernst van graad 0 of graad 1
• Patiënten waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij het centrale zenuwstelsel met multipel myeloom, zullen van deze klinische studie worden uitgesloten
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een ander middel dat gericht is op de HGF/c-Met-as, waaronder ofwel monoklonale antilichamen tegen HGF of c-Met, of kleinmoleculige remmers van c-Met
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ARQ 197
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, naar de mening van de hoofdonderzoeker
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ARQ 197; hiv-seropositieve patiënten met een acceptabele orgaanfunctie die voldoen aan de selectiecriteria voor patiënten en die geen antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen echter in aanmerking
• Patiënten met niet-secretoir multipel myeloom, actieve plasmacelleukemie, gedefinieerd als 20% van de perifere witte bloedcellen bestaande uit CD138+ plasmacellen, of een absoluut aantal plasmacellen van 2 x 10^9/L, bekende amyloïdose, of bekende POEMS-syndroom (plasmaceldyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
• Patiënten bij wie plasmaferese en plasmaferese minder dan 2 weken voorafgaand aan de start van de therapie met ARQ 197 nodig waren
• Patiënten met een bekende actieve infectie met hepatitis A, B en/of C
• Patiënten met een "momenteel actieve" tweede maligniteit, anders dan niet-melanoom huidkanker en carcinoom in situ van de cervix, dienen niet te worden ingeschreven; patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie voor een eerdere maligniteit hebben voltooid, meer dan 5 jaar ziektevrij zijn van eerdere maligniteiten en volgens hun arts een risico op terugval van minder dan 30% hebben; daarnaast komen patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkig carcinoom van de blaas, prostaatcarcinoom met een huidige prostaatspecifiek antigeen (PSA)-waarde van < 0,5 ng/ml, of cervicale intra-epitheliale neoplasie in aanmerking; ten slotte kunnen patiënten die hormoontherapie ondergaan vanwege een voorgeschiedenis van prostaatkanker of borstkanker zich inschrijven, op voorwaarde dat er geen bewijs is van ziekteprogressie gedurende de voorgaande drie jaar