Tivantinib relapszusban vagy kiújult és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél korábban szövettani vagy citológiailag igazolt, szimptomatikus myeloma multiplexet kell diagnosztizálni, amely megköveteli mindhárom alábbi Nemzetközi Mielóma Munkacsoport kritérium meglétét, kivéve a megjelölteket:

  • Klonális csontvelő-plazmasejtek >= 10%
  • Monoklonális fehérje a szérumban vagy a vizeletben

  • A mögöttes plazmasejt-proliferációs rendellenességnek tulajdonítható végszervi károsodás bizonyítéka (beleértve a következők egyikét):

    • Hiperkalcémia (korrigált kalcium > 2,75 mmol/l vagy 11,5 mg/dl)
    • Mielómának tulajdonítható veseelégtelenség (szérum kreatinin > 1,9 mg/dl)
    • Anémia; normokróm, normocita, amelynek hemoglobinértéke >= 2 g/dl a normál alsó határa alatt, vagy hemoglobin vagy < 10 g/dl
    • Csontlítikus elváltozások, súlyos osteopenia vagy kóros törések
    • A biopsziával igazolt plazmacitómával és szérum- vagy vizelet monoklonális fehérjével rendelkező betegeket szintén úgy kell tekinteni, hogy megfelelnek a myeloma multiplex diagnosztikai kritériumainak, ha nincs több mint 10%-os klonális csontvelői plazmacitózis.

• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, a következők legalább egyike szerint:

  • A szérum monoklonális fehérje szintje >= 0,5 g/dl immunglobulin (Ig)G, IgA vagy IgM betegség esetén
  • Monoklonális fehérje vagy teljes szérum IgD >= 0,5 g/dl IgD betegség esetén
  • >= 200 mg vizelet M-protein kiválasztása 24 órás periódus alatt
  • Az érintett szabad könnyű lánc szintje >= 10 mg/dl, abnormális szabad könnyűlánc arány mellett
• A betegeknek legalább egy, de legfeljebb négy korábbi terápiás sort kell kapniuk a betegségükre, és a terápiás vonalakat a betegség dokumentált progressziójának jelenléte választja el egymástól; ezt a meghatározást használva az indukciós terápia, majd a nagy dózisú kemoterápia és az autológ őssejt-transzplantáció, végül a fenntartó terápia egy vonalat alkotna, feltéve, hogy a myeloma multiplex ebben az időszakban nem felel meg a progresszió kritériumainak.
• Kiújult betegségben szenvedő betegeknek azokat a betegeket kell tekinteni, akiknél a fent definiált progresszió bármely terápia után leállt, és akik a terápiát több mint 60 nappal a progresszió megállapítása előtt fejezték be; kiújult és refrakter betegségben szenvedő betegeknek azokat kell tekinteni, akiknél a fent meghatározott progresszió volt tapasztalható az utolsó terápia során, vagy akik a legutóbbi terápia befejezését követő 60 napon belül progrediáltak.

• A betegeknek a myeloma multiplexre irányuló legutóbbi gyógyszeres kezelésüket az alábbi időkeretekben kell elvégezniük:

  • Kemoterápia, biológiai terápia, immunterápia vagy vizsgálati terápia legalább 3 héttel az ARQ197 c-Met inhibitor kezelés megkezdése előtt
  • Kortikoszteroidok legalább 3 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt, kivéve a dexametazonnal egyenértékű, napi 4 mg-nál nem nagyobb dózist
  • Nitrozoureák, nitrogén mustárok, mitomicin C vagy monoklonális antitestek legalább 6 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt
  • Autológ őssejt-transzplantáció legalább 12 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt
  • Allogén őssejt-transzplantáció legalább 24 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt, és ezek a betegek nem szenvedhetnek közepesen súlyos vagy súlyos aktív akut vagy krónikus graft-versus-host betegségben
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük és képesnek kell lenniük önkéntes írásos, tájékozott beleegyezés megadására, azzal a tudattal, hogy a beleegyezést az alany bármikor visszavonhatja, jövőbeli egészségügyi ellátásuk sérelme nélkül.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000 sejt/mm^3 növekedési faktorok nélkül a kezelés megkezdését követő 1 héten belül
• Teljes fehérvérsejtszám (WBC) >= 2000 sejt/mm^3 növekedési faktorok nélkül a kezelés megkezdését követő 1 héten belül
• Hemoglobin >= 8 g/dl vörösvérsejt transzfúzió nélkül a kezelés megkezdését követő 2 héten belül
• A vérlemezkeszám >= 100 000 sejt/mm^3 azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelői plazmacitózis < 50%, vagy >= 50 000 sejt/mm^3 azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelői plazmacitózis >= 50%
• Összes bilirubin = az intézményi normálérték (ULN) felső határának 1,5-szerese
• A teljes aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese az ULN értékeknek
• A szérum kreatininszintje az intézményi normál határokon belül VAGY ha a kreatinin emelkedett, a kreatinin-clearance (CrCl) >= 30 ml/perc, 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve vagy a Cockcroft és Gault képlet alapján becsülve

• A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a megfelelő szívműködésről, az alábbiak szerint:

  • A New York Heart Association (NYHA) II., III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség hiánya
  • Kontrollálatlan angina vagy magas vérnyomás hiánya
  • Szívinfarktus hiánya az elmúlt 6 hónapban
  • Klinikailag jelentős bradycardia vagy más kontrollálatlan szívritmuszavar hiánya, amely a National Cancer Institute (NCI) mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 4.0-s verziója szerint 3. vagy 4. fokozatú.

• Azoknak a betegeknek, akik sugárterápiában részesültek, ezt legalább 4 héttel az ARQ 197 terápia megkezdése előtt be kell fejezniük, a következő kivételekkel:

  • Előfordulhat, hogy a kóros törés csontgyógyulását elősegítő helyi sugárterápiát végeztek, amennyiben azt legalább 2 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt befejezték.
  • Előfordulhat, hogy a fájdalomcsillapítókra ellenálló törés utáni fájdalom kezelésére helyi sugárterápiát végeztek, amennyiben azt legalább 2 héttel az ARQ197 megkezdése előtt befejezték.

• Azoknak a betegeknek, akiken a közelmúltban nagy műtéten estek át, legalább 4 héttel az ARQ 197-kezelés megkezdése előtt meg kell tenniük, a következő kivételekkel:

  • Vertebroplasztika és/vagy kyphoplastika, amelyet legalább 1 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt el kell végezni
  • A páciens myeloma multiplex diagnózisával össze nem függő tervezett elektív műtét – például sérvjavítás – engedélyezhető a vizsgálatvezető belátása szerint, amennyiben azt legalább 2 héttel az ARQ 197 megkezdése előtt elvégezték, és a betegek teljesen felépültek. ebből az eljárásból
• Emberi immunhiány vírus (HIV) szeropozitív, elfogadható szervfunkcióval rendelkező, a betegkiválasztási kritériumoknak megfelelő, kombinált antiretrovirális terápiában nem részesülő betegek, akiknek abszolút CD4+-száma >= 400 sejt/vér köbmilliméter, pályázhatnak; a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek azonban nem lesznek jogosultak
• A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat időtartama alatt, mivel az ARQ 197 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; a nőbetegeknek vagy posztmenopauzálisnak kell lenniük, több mint 2 éven át menstruációmentesnek kell lenniük, műtétileg sterilizáltaknak kell lenniük, vagy hajlandónak kell lenniük két megfelelő akadálymentes fogamzásgátlási módszer alkalmazására a terhesség megelőzése érdekében, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat során tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől; a fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- (béta-humán koriongonadotropin [béta-HCG]) vagy vizelet terhességi tesztnek kell lenniük az ARQ 197 első adagjának beadása előtt; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik egyidejűleg olyan vizsgálati szert kapnak, amely ismert vagy feltételezett myeloma multiplex elleni hatást fejt ki, vagy akiknél a több mint 4 héttel korábban beadott szerek okozta nemkívánatos események nem javultak 0-s vagy 1-es súlyosságúra.
• Azokat a betegeket, akiknek ismert volt a központi idegrendszeri érintettsége myeloma multiplexben, kizárják ebből a klinikai vizsgálatból
• Olyan betegek, akiket korábban más, a HGF/c-Met tengelyt megcélzó szerrel kezeltek, beleértve a HGF vagy c-Met elleni monoklonális antitesteket vagy a c-Met kis molekulájú inhibitorait
• Az ARQ 197-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók ismertté váltak.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, a vezető kutató véleménye szerint
• A terhes és szoptató nőket kizárják ebből a vizsgálatból
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak az ARQ 197-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; mindazonáltal az elfogadható szervfunkcióval rendelkező HIV szeropozitív betegek, akik megfelelnek a betegkiválasztási kritériumoknak, és nem részesülnek kombinált antiretrovirális terápiában
• Nem szekréciós myeloma multiplexben, aktív plazmasejtes leukémiában szenvedő betegek, akiknél a perifériás fehérvérsejtek 20%-a CD138+ plazmasejtekből áll, vagy 2 x 10^9/l abszolút plazmasejtszámmal, ismert amiloidózissal vagy ismert POEMS szindróma (plazmasejtes diszkrazia polineuropátiával, organomegáliával, endokrinopátiával, monoklonális fehérjével és bőrelváltozásokkal)
• Olyan betegek, akiknek plazmaferézisre és cserére volt szükségük az ARQ 197 terápia megkezdése előtt kevesebb mint 2 héttel
• Ismert aktív hepatitis A, B és/vagy C fertőzésben szenvedő betegek
• A nem melanómás bőrráktól és a méhnyak in situ karcinómától eltérő, „jelenleg aktív” második rosszindulatú daganatban szenvedő betegeket nem szabad bevonni; a betegeket nem tekintik „jelenleg aktív” rosszindulatúnak, ha egy korábbi rosszindulatú daganat kezelését befejezték, a betegség több mint 5 éve mentes a korábbi rosszindulatú daganatoktól, és orvosuk szerint a visszaesés kockázata 30%-nál kisebb; ezen túlmenően a bőr bazálissejtes karcinómájában, felületes hólyagkarcinómájában, a prosztatarákban szenvedő betegek, akiknél az aktuális prosztataspecifikus antigén (PSA) értéke < 0,5 ng/ml, vagy a cervicalis intraepiteliális neopláziában szenved, részt vehetnek; végül a prosztatarák vagy az emlőrák kórtörténete miatt hormonterápiában részesülő betegek jelentkezhetnek, feltéve, hogy az elmúlt három évben nem volt bizonyíték a betegség progressziójára