Tivantinib nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o recidivato e refrattario

Criterio di inclusione:

• Ai pazienti deve essere stato precedentemente diagnosticato un mieloma multiplo sintomatico confermato istologicamente o citologicamente, che richiede la presenza di tutti e tre i seguenti criteri dell'International Myeloma Working Group, ad eccezione di quanto indicato:

  • Plasmacellule del midollo osseo clonale >= 10%
  • Una proteina monoclonale nel siero o nelle urine

  • Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule (includere uno dei seguenti):

    • Ipercalcemia (calcio corretto > 2,75 mmol/L o 11,5 mg/dL)
    • Insufficienza renale attribuibile al mieloma (creatinina sierica > 1,9 mg/dL)
    • Anemia; normocromico, normocitico con un valore di emoglobina >= 2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma, oppure un valore di emoglobina o < 10 g/dL
    • Lesioni ossee litiche, grave osteopenia o fratture patologiche
    • Anche i pazienti con un plasmocitoma comprovato da biopsia e una proteina monoclonale sierica o urinaria soddisfano i criteri diagnostici per il mieloma multiplo in assenza di plasmacitosi midollare clonale >= 10%

• I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definita da almeno uno dei seguenti:

  • Livello di proteina monoclonale sierica >= 0,5 g/dL per malattia da immunoglobuline (Ig)G, IgA o IgM
  • Proteina monoclonale o IgD sierica totale >= 0,5 g/dL per malattia IgD
  • Escrezione urinaria di proteina M >= 200 mg in un periodo di 24 ore
  • Livello di catene leggere libere coinvolte >= 10 mg/dL, insieme a un rapporto anormale di catene leggere libere
• I pazienti devono aver avuto almeno una, ma non più di quattro precedenti linee di terapia per la loro malattia, con linee di terapia separate dalla presenza di progressione documentata della malattia; utilizzando questa definizione, il trattamento con terapia di induzione, seguita da chemioterapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologhe, e infine dalla terapia di mantenimento, costituirebbe una linea, a condizione che il mieloma multiplo non soddisfi i criteri per la progressione in qualsiasi momento durante questo periodo
• I pazienti con malattia recidivante saranno considerati quelli che hanno avuto progressione, come definito sopra, al di fuori di qualsiasi terapia e che hanno completato la terapia più di 60 giorni prima della scoperta della progressione; i pazienti con malattia recidivante e refrattaria saranno considerati quelli che hanno avuto progressione, come definito sopra, mentre erano ancora nell'ultima linea di terapia, o che hanno progredito entro 60 giorni dal termine della terapia più recente

• I pazienti devono aver completato la terapia farmacologica più recente diretta al mieloma multiplo nei seguenti periodi di tempo:

  • Chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o terapia sperimentale almeno 3 settimane prima dell'inizio dell'inibitore c-Met ARQ197
  • Corticosteroidi almeno 3 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197, ad eccezione di una dose equivalente a desametasone non superiore a 4 mg/die
  • Nitrosouree, mostarde azotate, mitomicina C o anticorpi monoclonali almeno 6 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197
  • Trapianto di cellule staminali autologhe almeno 12 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197
  • Trapianto di cellule staminali allogeniche almeno 24 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197, e questi pazienti non devono inoltre avere una malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica attiva da moderata a grave
• I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto volontario, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare la loro futura assistenza medica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 cellule/mm^3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento
• Conta totale dei globuli bianchi (WBC) >= 2.000 cellule/mm^3 senza fattori di crescita entro 1 settimana dall'inizio del trattamento
• Emoglobina >= 8 g/dL senza trasfusioni di globuli rossi entro 2 settimane dall'inizio del trattamento
• Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3 per pazienti con plasmacitosi del midollo osseo < 50% o >= 50.000 cellule/mm^3 per pazienti con plasmacitosi del midollo osseo >= 50%
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore dei valori normali istituzionali (ULN).
• Aspartato aminotransferasi totale (AST) (transaminasi sierica dell'acido ossalacetico glutammico [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte i valori ULN
• Creatinina sierica entro i limiti normali istituzionali OPPURE se la creatinina è elevata, clearance della creatinina (CrCl) >= 30 mL/min., misurata da una raccolta delle urine delle 24 ore o stimata dalla formula di Cockcroft e Gault

• I pazienti devono avere evidenza di un'adeguata funzione cardiaca, come definito da quanto segue:

  • Assenza di insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Assenza di angina incontrollata o ipertensione
  • Assenza di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti
  • Assenza di bradicardia clinicamente significativa o altra aritmia cardiaca incontrollata definita come grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0

• I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono averla completata almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con ARQ 197, con le seguenti eccezioni:

  • Potrebbe essere stata eseguita la radioterapia locale per migliorare la guarigione ossea di una frattura patologica, a condizione che sia stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197
  • Potrebbe essere stata eseguita la radioterapia locale per il trattamento del dolore post-frattura refrattario agli analgesici, a condizione che sia stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'ARQ197

• I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante recente devono averlo fatto almeno 4 settimane prima di iniziare la terapia con ARQ 197, con le seguenti eccezioni:

  • Vertebroplastica e/o cifoplastica, che devono essere state eseguite almeno 1 settimana prima dell'inizio dell'ARQ 197
  • La chirurgia elettiva pianificata non correlata alla diagnosi del paziente di mieloma multiplo, come la riparazione dell'ernia, può essere consentita, a discrezione del ricercatore principale, purché sia ​​stata eseguita almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'ARQ 197 e i pazienti si siano ripresi completamente da questa procedura
• I pazienti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con funzionalità d'organo accettabile che soddisfano i criteri di selezione del paziente e che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione e la cui conta assoluta di CD4+ è >= 400 cellule per millimetro cubo di sangue, saranno ammissibili; tuttavia, i pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non saranno idonei
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio poiché gli effetti dell'ARQ 197 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa, prive di mestruazioni da>= 2 anni, sterilizzate chirurgicamente o disposte a utilizzare due metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza, oppure devono accettare di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [beta-HCG]) o un test di gravidanza sulle urine prima di ricevere la prima dose di ARQ 197; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

Criteri di esclusione:

• Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale concomitante con attività nota o sospetta contro il mieloma multiplo o quelli i cui eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima non si sono ripresi a una gravità di grado 0 o grado 1
• I pazienti che hanno un noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale con mieloma multiplo saranno esclusi da questo studio clinico
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con un altro agente mirato all'asse HGF/c-Met, inclusi anticorpi monoclonali contro HGF o c-Met o inibitori di piccole molecole di c-Met
• Pazienti con una storia nota di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'ARQ 197
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, secondo il parere del ricercatore principale
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con ARQ 197; tuttavia, i pazienti sieropositivi all'HIV con funzionalità organica accettabile che soddisfano i criteri di selezione dei pazienti e che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione saranno idonei
• Pazienti con mieloma multiplo non secretorio, leucemia plasmacellulare attiva, definita come avente il 20% di globuli bianchi periferici costituiti da plasmacellule CD138+ o una conta plasmacellulare assoluta di 2 x 10^9/L, amiloidosi nota o Sindrome POEMS (discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee)
• Pazienti che hanno richiesto plasmaferesi e scambio meno di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con ARQ 197
• Pazienti con infezione attiva nota da epatite A, B e/o C
• I pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo", diverso dal cancro della pelle non melanoma e dal carcinoma in situ della cervice, non devono essere arruolati; i pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia per un precedente tumore maligno, sono liberi da malattia da tumori maligni precedenti da> 5 anni e sono considerati dal loro medico con meno del 30% di rischio di recidiva; inoltre, saranno ammissibili i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma della prostata con un valore attuale dell'antigene prostatico specifico (PSA) <0,5 ng/mL o neoplasia intraepiteliale cervicale; infine, i pazienti che sono in terapia ormonale per una storia di cancro alla prostata o cancro al seno possono iscriversi, a condizione che non vi sia stata evidenza di progressione della malattia durante i tre anni precedenti