晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的 BEZ235

纳入标准：

• 晚期肾细胞癌。 晚期疾病定义为不可切除的局部复发性疾病或转移性疾病。 这必须由 MSKCC 病理学审查确认，并符合以下要求：
• 1b 期：RCC 的任何组织学亚型。
• 2 期：透明细胞型 RCC 或主要透明细胞成分。

将对患者进行先前的全身治疗筛查：

• 阶段 1b：任何先前的治疗。
• 第 2 阶段：至少接受过一次 mTOR 抑制剂（如依维莫司、替西罗莫司、ridaforolimus）先前治疗后疾病进展。 其他先前的全身治疗包括 VEGF 定向治疗（例如 舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗）和免疫疗法（例如 也允许使用 IL-2、干扰素-α）。 根据 RECIST 1.1（Eisenhauer、Therasse 等人，2009 年）的单维可测量疾病的证据。
• 解决先前全身治疗、放疗或外科手术对 NCI CTCAE 版本 4.0 等级≤1 的所有急性毒性作用。
• 患者的东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态≤ 2，且在过去 2 周内没有下降。
• 年满 18 岁。

符合以下标准的适当器官功能：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,000/μL
• 血小板≥100,000/μL
• 血红蛋白≥9.0 g/dL
• 血清钙≤12.0 mg/dL
• 血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN)；如果超过这个值，估计的肌酐清除率必须≥ 30 ml/min
• 总血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN（在已知患有吉尔伯特综合征的患者中，总胆红素 ≤ 3 x ULN，直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN）

• 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和血清丙氨酸转氨酶（ALT）

  ≤3 x ULN（在肝转移情况下≤5 x ULN）

• INR≤2。（禁用华法林抗凝）
• 空腹血糖 (FPG) ≤ 140mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• 空腹血清胆固醇≤300 mg/dL，空腹甘油三酯≤2.5 x ULN。 注：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者。 签署并注明日期的知情同意书表明受试者（或法律上可接受的代表）在接受研究筛选程序之前已被告知试验的所有相关方面。
• 受试者遵守预定就诊、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

排除标准：

• 先前接受过 P13K 抑制剂治疗的患者（仅限第 2 期部分）。
• 大手术（例如，胸腔内、腹腔内或骨盆腔内）或重大外伤后 28 天内的患者。
• 在研究治疗开始前 28 天内接受过放射治疗的患者（如果在研究治疗开始前 2 周完成，则允许对骨病变进行姑息性放射治疗）。
• 在研究治疗开始前 ≤ 2 周接受过化学疗法、免疫疗法或其他研究药物的患者。

目前正在接受已知为 CYP3A4 诱导剂或中度/强抑制剂的药物治疗的患者（见表 9.2 的列表） 患者必须在开始研究治疗前 ≥ 7 天停用此类药物。

• 目前正在接受具有诱发尖端扭转型室性心动过速重大风险的药物治疗的患者
• 目前正在接受华法林钠 (Coumadin®) 治疗的患者。 如果在入组前停止治疗或换用另一种抗凝剂，则研究开始前 ≤ 48 小时内的 INR 必须恢复到 ≤ 2 x ULN。
• 接受全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂长期治疗的患者（允许吸入或局部使用类固醇）
• 有中枢神经系统 (CNS) 转移或脊髓压迫的证据或病史的患者，除非事先接受过手术或放疗治疗并且入组前 6 个月内 CNS 疾病没有进展。 患者不得因 CNS 转移而接受慢性皮质类固醇治疗。
• 有严重疾病史或其他可能影响他们参与研究的情况的患者，例如：
• 有症状的内在肺病需要在基线时补充氧气
• 不受控制的高血压（即 SBP >180 mmHg 或 DBP >100mmHg）
• 任何影响评估患者或患者完成研究能力的活动性（急性或慢性）或不受控制的感染/疾病
• 肝病，如肝硬化或失代偿性肝病。
• 胃肠功能受损可能会影响 BEZ235 的吸收（例如 溃疡性疾病、无法控制的恶心/呕吐；腹泻≥2级；既往小肠切除术后吸收不良综合征）
• 免疫功能低下的患者和/或 HIV 血清阳性史

既往或目前有心脏问题的患者，包括：

• 不稳定心绞痛病史（任何时间）、症状性充血性心力衰竭（NYHA III、IV）（任何时间）、严重不受控制的心律失常（任何时间）、心肌梗塞或脑血管意外 ≤ 首次研究治疗前 6 个月或左心室功能障碍史
• 使用超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描筛选时左心室射血分数 (LVEF) 降低 <50%
• 严重的心脏瓣膜病并有心脏功能受损记录
• 筛查心电图出现以下任何一项：
• QTc 间期 > 480 毫秒（或先天性 QTc 延长家族史）
• 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
• 完全性左束支传导阻滞
• 任何需要起搏器的传导异常
• 症状性窦性心动过缓
• 除良性室性早搏外的任何室性心律失常
• 需要起搏器或药物无法控制的室上性和结性心律失常
• 症状性心包炎
• 有记录的任何原因的心肌病
• 怀孕或哺乳的女性患者；妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由血清 βhCG 实验室检测阳性（> 5 mIU/mL）证实。
• 在整个试验期间和最后一次研究药物给药后的 12 周内（男性和女性患者）不愿意或不能遵守充分的双重屏障避孕的患者。 这包括以下注意事项：
• 激素避孕药可能会受到细胞色素 P450 相互作用的影响，因此被认为既无适应症也无效果。
• 适当的屏障避孕方法包括：隔膜、避孕套（由伴侣使用）、宫内节育器（铜制）、海绵或杀精子剂。
• 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或 6 个月的自发性闭经且血清 FSH 水平，则认为女性绝经后且不具有生育潜力> 40 mIU/mL [仅适用于美国：雌二醇 < 20 pg/mL] 或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力
• 有另一种原发性恶性肿瘤病史且停止治疗 ≤ 3 年的患者，非黑色素瘤皮肤癌和子宫颈原位癌除外。
• 在进入研究后一周内接受过减毒活疫苗的患者。 活疫苗的例子包括鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。
• 已知对研究药物（或任何赋形剂）不耐受，和/或已知对 PI3K 抑制剂（例如 GDC-0980）和/或已知对雷帕霉素（例如 西罗莫司、依维莫司、替西罗莫司)或任何赋形剂。