BEZ235 hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC)

Inklusjonskriterier:

• Avansert nyrecellekarsinom. Avansert sykdom er definert som ikke-opererbar, lokalt tilbakevendende sykdom eller metastatisk sykdom. Dette må bekreftes av MSKCC patologivurdering med følgende krav:
• Fase 1b: Enhver histologisk undertype av RCC.
• Fase 2: klarcelletype RCC eller dominerende klarcellekomponent.

Pasienter vil bli screenet for tidligere systemiske terapier:

• Fase 1b: Eventuell tidligere behandling.
• Fase 2: Progresjon av sykdom ved minst én tidligere behandling med en mTOR-hemmer (som everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Andre tidligere systemiske terapier inkludert VEGF-rettet terapi (f.eks. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) og immunterapi (f.eks. IL-2, interferon-α) er også tillatt. Bevis på endimensjonalt målbar sykdom per RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere systemiske behandlinger, strålebehandling eller kirurgiske prosedyrer til NCI CTCAE versjon 4.0 grad ≤1.
• Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, som ikke har sunket i løpet av de siste 2 ukene.
• 18 år eller eldre.

Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende kriterier:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 000/μL
• Blodplater ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Serumkalsium ≤12,0 mg/dL
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN); hvis dette overskrides, må estimert kreatininclearance være ≥ 30 ml/min
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos pasienter med kjent Gilbert-syndrom, totalt bilirubin på ≤ 3 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• Serum aspartat transaminase (AST) og serum alanin transaminase (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN ved levermetastaser)

• INR ≤ 2. (Antikoagulasjon med warfarin er kontraindisert)
• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8 %
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL, fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin. Signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller juridisk akseptabel representant) har blitt informert om alle relevante aspekter ved utprøvingen før de gjennomgår screeningprosedyrer for studien.
• Subjektets vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med en P13K-hemmer (kun fase 2-del).
• Pasienter innen 28 dager etter større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bekken) eller betydelig traumatisk skade.
• Pasienter som hadde strålebehandling innen 28 dager før start av studiebehandlingen (palliativ strålebehandling mot beinlesjoner tillatt hvis fullført 2 uker før studiebehandlingsstart).
• Pasienter som har mottatt kjemoterapi, immunterapi eller andre undersøkelsesmidler ≤ 2 uker før studiebehandlingsstart.

Pasienter som for tiden får medisiner kjent for å være indusere eller moderate/sterke hemmere av CYP3A4 (se tabell 9.2 for en liste) Pasienter må seponere slike medisiner ≥ 7 dager før oppstart av studiebehandling.

• Pasienter som for tiden får medisiner med en betydelig risiko for å indusere Torsades de Pointes
• Pasienter som for tiden får behandling med warfarinnatrium (Coumadin®). Hvis behandlingen avbrytes eller byttes til et alternativt antikoagulant før registrering, må INR innen ≤48 timer før studiestart gå tilbake til ≤ 2 x ULN.
• Pasienter som får kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (inhalerte eller topikale steroider er tillatt)
• Pasienter med bevis eller historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller ryggmargskompresjon, med mindre tidligere behandling med kirurgi eller strålebehandling OG ingen progresjon av CNS-sykdom innen 6 måneder før innmelding. Pasienter må ikke få kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
• Pasienter som har en historie med alvorlige medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien, for eksempel:
• symptomatisk iboende lungesykdom som krever oksygentilskudd ved baseline
• ukontrollert hypertensjon (dvs. SBP>180 mmHg eller DBP>100mmHg)
• enhver aktiv (akutt eller kronisk) eller ukontrollert infeksjon/lidelser som svekker evnen til å evaluere pasienten eller for pasienten til å fullføre studien
• leversykdom som skrumplever eller dekompensert leversykdom.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon som kan svekke absorpsjonen av BEZ235 (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme/oppkast; diaré ≥ grad 2; malabsorpsjonssyndromer etter tidligere tynntarmreseksjon)
• Immunkompromitterte pasienter og/eller historie med HIV-seropositivitet

Pasienter med tidligere eller nåværende hjerteproblemer, inkludert:

• Anamnese med ustabil angina pectoris (til enhver tid), symptomatisk kongestiv hjertesvikt (NYHA III, IV) (når som helst), alvorlig ukontrollert hjertearytmi (når som helst), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før første studiebehandling eller historie med venstre ventrikkel dysfunksjon
• redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på <50 % ved screening med ekkokardiogram eller MUGA-skanning (multiple gate acquisition)
• alvorlige valvulopatier med dokumentert kompromiss i hjertefunksjonen
• Noen av følgende om screening EKG:
• QTc-intervall > 480 msek (eller familiehistorie med medfødt QTc-forlengelse)
• Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
• Komplett venstre grenblokk
• Enhver ledningsavvik som krever pacemaker
• Symptomatisk sinusbradykardi
• Enhver ventrikulær arytmi bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
• Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
• Symptomatisk perikarditt
• Dokumentert kardiomyopati uansett årsak
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer; graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv serum-βhCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde adekvat dobbelbarriereprevensjon gjennom hele studien og i 12 uker etter siste dose av studiemedikamentet (av både mannlige og kvinnelige pasienter). Dette inkluderer følgende hensyn:
• Hormonelle prevensjonsmidler kan påvirkes av cytokrom P450-interaksjoner, og anses derfor som verken indisert eller effektive.
• Adekvate barrieremetoder for prevensjon inkluderer: diafragma, kondom (av partneren), intrauterin enhet (kobber), svamp eller sæddrepende middel.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer > 40 mIU/ml [kun for USA: og østradiol < 20 pg/ml] eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Pasienter som har en historie med en annen primær malignitet og er utenfor behandling i ≤ 3 år, med unntak av ikke-melanom hudkreft og karsinom in situ i livmorhalsen.
• Pasienter som har fått svekkede levende vaksiner innen en uke etter at studien startet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.
• Kjent intoleranse overfor studiemedikamentet (eller noen av hjelpestoffene), og/eller kjent overfølsomhet overfor PI3K-hemmere (f. GDC-0980), og/eller kjent overfølsomhet overfor rapamyciner (f. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) eller noen av hjelpestoffene.