BEZ235 у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР)

Критерии включения:

• Распространенный почечно-клеточный рак. Прогрессирующее заболевание определяется как нерезектабельное, местно-рецидивирующее заболевание или метастатическое заболевание. Это должно быть подтверждено патологоанатомической экспертизой MSKCC со следующими требованиями:
• Фаза 1b: любой гистологический подтип ПКР.
• Фаза 2: светлоклеточный тип ПКР или преобладающий светлоклеточный компонент.

Пациенты будут обследованы на предшествующую системную терапию:

• Фаза 1b: любая предшествующая терапия.
• Фаза 2: Прогрессирование заболевания по крайней мере после одного предшествующего лечения ингибитором mTOR (таким как эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус). Другие предшествующие системные терапии, включая терапию, направленную на VEGF (например, сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб) и иммунотерапия (например, ИЛ-2, интерферон-α) также разрешены. Доказательства одномерно измеримого заболевания согласно RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующего системного лечения, лучевой терапии или хирургических процедур до уровня NCI CTCAE версии 4.0 ≤1.
• Пациент имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2, который не снижается в течение последних 2 недель.
• 18 лет и старше.

Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
• Тромбоциты ≥100 000/мкл
• Гемоглобин ≥9,0 г/дл
• Кальций сыворотки ≤12,0 мг/дл
• креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН); если это превышено, расчетный клиренс креатинина должен быть ≥ 30 мл/мин.
• Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН (у пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин ≤ 3 х ВГН, с прямым билирубином ≤ 1,5 х ВГН)

• Аспартаттрансаминаза сыворотки (АСТ) и аланинтрансаминаза сыворотки (АЛТ)

  ≤3 x ВГН (≤5 x ВГН при метастазах в печень)

• МНО ≤ 2. (Антикоагулянтная терапия варфарином противопоказана)
• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) ≤ 140 мг/дл
• HgbA1c ≤ 8%
• Холестерин сыворотки натощак ≤300 мг/дл, триглицериды натощак ≤2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов. Подписанный и датированный документ об информированном согласии, указывающий, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до прохождения процедур скрининга исследования.
• Готовность и способность субъекта соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K (только часть фазы 2).
• Пациенты в течение 28 дней после серьезной хирургической операции (например, внутригрудной, внутрибрюшной или внутритазовой) или серьезной травматической травмы.
• Пациенты, которые прошли лучевую терапию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения (паллиативная лучевая терапия поражений костей разрешена, если она завершена за 2 недели до начала исследуемого лечения).
• Пациенты, получившие химиотерапию, иммунотерапию или другие исследуемые препараты ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения.

Пациенты, получающие в настоящее время препараты, которые, как известно, являются индукторами или умеренными/сильными ингибиторами CYP3A4 (см. список в таблице 9.2). Пациенты должны прекратить прием таких препаратов за ≥ 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства со значительным риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию.
• Пациенты, которые в настоящее время получают лечение варфарином натрия (Coumadin®). Если лечение было прекращено или переведено на альтернативный антикоагулянт до включения в исследование, МНО в течение ≤48 ч до начала исследования должно вернуться к ≤ 2 x ULN.
• Пациенты, получающие длительное лечение системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами (разрешены ингаляционные или местные стероиды)
• Пациенты с признаками или историей метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или компрессией спинного мозга, за исключением случаев предшествующего лечения хирургическим вмешательством или лучевой терапией И отсутствия прогрессирования заболевания ЦНС в течение 6 месяцев до включения. Пациенты не должны получать постоянную кортикостероидную терапию по поводу метастазов в ЦНС.
• Пациенты, у которых в анамнезе были тяжелые заболевания или другие состояния, которые могли повлиять на их участие в исследовании, такие как:
• симптоматическое врожденное заболевание легких, требующее кислородной поддержки на исходном уровне
• неконтролируемая артериальная гипертензия (т. е. САД > 180 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст.)
• любые активные (острые или хронические) или неконтролируемые инфекции/заболевания, которые мешают оценке состояния пациента или возможности завершения исследования пациентом
• заболевания печени, такие как цирроз или декомпенсированное заболевание печени.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта, которое может ухудшить всасывание BEZ235 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота/рвота; диарея ≥ 2 степени; синдромы мальабсорбции после предшествующей резекции тонкой кишки)
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и/или наличие в анамнезе серопозитивного ВИЧ

Пациенты с предыдущими или текущими проблемами с сердцем, включая:

• Нестабильная стенокардия в анамнезе (в любое время), симптоматическая застойная сердечная недостаточность (NYHA III, IV) (в любое время), серьезная неконтролируемая сердечная аритмия (в любое время), инфаркт миокарда или нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до первого исследуемого лечения или история дисфункции левого желудочка
• сниженная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининге с эхокардиограммой или сканированием с множественными воротами (MUGA)
• тяжелые вальвулопатии с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
• Любой из следующих признаков на скрининговой ЭКГ:
• Интервал QTc > 480 мс (или семейная история врожденного удлинения QTc)
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Полная блокада левой ножки пучка Гиса
• Любые нарушения проводимости, требующие кардиостимулятора
• Симптоматическая синусовая брадикардия
• Любая желудочковая аритмия, кроме доброкачественной экстрасистолии желудочков.
• Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
• Симптоматический перикардит
• Документально подтвержденная кардиомиопатия любой этиологии
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью; беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на βhCG в сыворотке крови (> 5 мМЕ/мл).
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать адекватную двойную барьерную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата (как мужчины, так и женщины). Это включает следующие соображения:
• На гормональные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, поэтому они не считаются показанными и неэффективными.
• Адекватные барьерные методы контрацепции включают: диафрагму, презерватив (партнером), внутриматочную спираль (медь), губку или спермицид.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке. > 40 мМЕ/мл [только для УЗИ: и эстрадиол < 20 пг/мл] или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Пациенты, которые имеют в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование и не получают лечения в течение ≤ 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки.
• Пациенты, получившие аттенуированные живые вакцины в течение одной недели после включения в исследование. Примеры живых вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Известная непереносимость исследуемого препарата (или любого из вспомогательных веществ) и/или известная гиперчувствительность к ингибитору PI3K (например, GDC-0980) и/или известная гиперчувствительность к рапамицинам (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) или любое из вспомогательных веществ.