BEZ235 u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC)

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilý renální buněčný karcinom. Pokročilé onemocnění je definováno jako neresekabilní, lokálně recidivující onemocnění nebo metastatické onemocnění. To musí být potvrzeno patologickou kontrolou MSKCC s následujícími požadavky:
• Fáze 1b: Jakýkoli histologický podtyp RCC.
• Fáze 2: RCC typu s jasnými buňkami nebo převažující složka s jasnými buňkami.

Pacienti budou vyšetřeni na předchozí systémové terapie:

• Fáze 1b: Jakákoli předchozí terapie.
• Fáze 2: Progrese onemocnění při alespoň jedné předchozí léčbě inhibitorem mTOR (jako je everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Jiné dřívější systémové terapie včetně terapie zaměřené na VEGF (např. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) a imunoterapie (např. IL-2, interferon-a) jsou také povoleny. Důkaz jednorozměrně měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Řešení všech akutních toxických účinků předchozí systémové léčby, radioterapie nebo chirurgických zákroků na stupeň NCI CTCAE verze 4.0 ≤1.
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, který během posledních 2 týdnů neklesá.
• 18 let nebo starší.

Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/μL
• Krevní destičky ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Sérový vápník ≤12,0 mg/dl
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pokud je tato hodnota překročena, odhadovaná clearance kreatininu musí být ≥ 30 ml/min
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤ 3 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)

• Sérová aspartáttransamináza (AST) a sérová alanintransamináza (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN v případě jaterních metastáz)

• INR ≤ 2. (Antikoagulace warfarinem je kontraindikována)
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 140 mg/dl
• HgbA1c ≤ 8 %
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl, triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů. Podepsaný a datovaný dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo právně přijatelný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie před tím, než podstoupí screeningové postupy studie.
• Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli předtím léčeni inhibitorem P13K (pouze část fáze 2).
• Pacienti do 28 dnů po velkém chirurgickém zákroku (např. intrathorakálním, intraabdominálním nebo intrapánevním) nebo významném traumatickém poranění.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby (paliativní radioterapie kostních lézí povolena, pokud byla dokončena 2 týdny před zahájením studijní léčby).
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii nebo jiné hodnocené látky ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby.

Pacienti v současné době užívající léky, o kterých je známo, že jsou induktory nebo středně silné/silné inhibitory CYP3A4 (seznam viz tabulka 9.2) Pacienti musí takové léky přerušit ≥ 7 dní před zahájením studijní léčby.

• Pacienti, kteří v současné době dostávají léky s významným rizikem vyvolání Torsades de Pointes
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni warfarinem sodným (Coumadin®). Pokud je léčba přerušena nebo převedena na alternativní antikoagulancium před zařazením, musí se INR během ≤ 48 hodin před zahájením studie vrátit na ≤ 2 x ULN.
• Pacienti dlouhodobě léčeni systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami (inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny)
• Pacienti s prokázanými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo s kompresí míchy nebo s jejich anamnézou, pokud nebyli dříve léčeni chirurgickým zákrokem nebo radioterapií A bez progrese onemocnění CNS během 6 měsíců před zařazením. Pacienti nesmí dostávat chronickou léčbu kortikosteroidy pro metastázy do CNS.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:
• symptomatické vnitřní onemocnění plic vyžadující suplementaci kyslíkem na začátku
• nekontrolovaná hypertenze (tj. SBP > 180 mmHg nebo DBP > 100 mm Hg)
• jakákoli aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce/poruchy, které zhoršují schopnost pacienta vyhodnotit nebo pacientovi dokončit studii
• onemocnění jater, jako je cirhóza nebo dekompenzované onemocnění jater.
• Poškození gastrointestinální funkce, které může narušit absorpci BEZ235 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost/zvracení; průjem ≥ 2. stupně; malabsorpční syndromy po předchozí resekci tenkého střeva)
• Imunokompromitovaní pacienti a/nebo séropozitivita HIV v anamnéze

Pacienti s předchozími nebo současnými srdečními problémy, včetně:

• Anamnéza nestabilní anginy pectoris (kdykoli), symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA III, IV) (kdykoli), závažná nekontrolovaná srdeční arytmie (kdykoli), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před první léčbou ve studii nebo anamnéza dysfunkce levé komory
• snížená ejekční frakce levé komory (LVEF) o <50 % při screeningu pomocí echokardiogramu nebo skenování více bran (MUGA)
• těžké valvulopatie s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
• Cokoli z následujícího na screeningovém EKG:
• QTc interval > 480 ms (nebo rodinná anamnéza vrozeného prodloužení QTc)
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Dokončete blok levého svazku
• Jakákoli abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
• Symptomatická sinusová bradykardie
• Jakákoli ventrikulární arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
• Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
• Symptomatická perikarditida
• Zdokumentovaná kardiomyopatie jakékoli příčiny
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící; těhotenství je definováno jako stav ženy po početí až do ukončení březosti potvrzený pozitivním laboratorním testem na βhCG v séru (> 5 mIU/ml).
• Pacientky neochotné nebo neschopné dodržovat adekvátní dvojitou bariérovou antikoncepci v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva (u pacientů mužského i ženského pohlaví). To zahrnuje následující úvahy:
• Hormonální antikoncepce může být ovlivněna interakcemi cytochromu P450, a proto se nepovažuje za indikovaná ani účinná.
• Mezi adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce patří: bránice, kondom (partnerem), nitroděložní tělísko (měď), houba nebo spermicid.
• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo šest měsíců spontánní amenoreu s hladinami FSH v séru > 40 mIU/ml [pouze pro USA: a estradiol < 20 pg/ml] nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Pacientky, které mají v anamnéze jinou primární malignitu a jsou bez léčby ≤ 3 roky, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ děložního čípku.
• Pacienti, kteří dostali atenuované živé vakcíny do jednoho týdne od vstupu do studie. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.
• Známá intolerance ke studovanému léčivu (nebo kterékoli z pomocných látek) a/nebo známá přecitlivělost na inhibitor PI3K (např. GDC-0980) a/nebo známá přecitlivělost na rapamyciny (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) nebo kteroukoli pomocnou látku.