BEZ235 hos patienter med avanceret nyrecellekarcinom (RCC)

Inklusionskriterier:

• Avanceret nyrecellekarcinom. Avanceret sygdom er defineret som uoperabel, lokalt tilbagevendende sygdom eller metastatisk sygdom. Dette skal bekræftes af MSKCC patologigennemgang med følgende krav:
• Fase 1b: Enhver histologisk undertype af RCC.
• Fase 2: clear cell type RCC eller dominerende klar celle komponent.

Patienter vil blive screenet for tidligere systemiske terapier:

• Fase 1b: Enhver tidligere terapi.
• Fase 2: Progression af sygdom ved mindst én tidligere behandling med en mTOR-hæmmer (såsom everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Andre tidligere systemiske terapier, herunder VEGF-styret terapi (f.eks. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) og immunterapi (f.eks. IL-2, interferon-α) er også tilladt. Evidens for endimensionelt målbar sygdom pr. RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere systemiske behandlinger, strålebehandling eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE Version 4.0 grad ≤1.
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2, som ikke er faldende i løbet af de sidste 2 uger.
• 18 år eller ældre.

Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende kriterier:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000/μL
• Blodplader ≥100.000/μL
• Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
• Serumcalcium ≤12,0 mg/dL
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN); hvis dette overskrides, skal estimeret kreatininclearance være ≥ 30 ml/min
• Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin på ≤ 3 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• Serum aspartat transaminase (AST) og serum alanin transaminase (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN ved levermetastaser)

• INR ≤ 2. (Antikoagulation med warfarin er kontraindiceret)
• Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8 %
• Fastende serumkolesterol ≤300 mg/dL, fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin. Underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der angiver, at forsøgspersonen (eller juridisk acceptabel repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af forsøget, før de gennemgår undersøgelsesscreeningsprocedurer.
• Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en P13K-hæmmer (kun fase 2-del).
• Patienter inden for 28 dage efter større operation (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) eller betydelig traumatisk skade.
• Patienter, som fik strålebehandling inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling (palliativ strålebehandling til knoglelæsioner tilladt, hvis den er afsluttet 2 uger før start af undersøgelsesbehandling).
• Patienter, der har modtaget kemoterapi, immunterapi eller andre forsøgsmidler ≤ 2 uger før studiebehandlingsstart.

Patienter, der i øjeblikket modtager medicin, der vides at være inducere eller moderate/stærke hæmmere af CYP3A4 (se tabel 9.2 for en liste) Patienter skal seponere sådan medicin ≥ 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

• Patienter, der i øjeblikket modtager medicin med en betydelig risiko for at inducere Torsades de Pointes
• Patienter, der i øjeblikket er i behandling med warfarinnatrium (Coumadin®). Hvis behandlingen afbrydes eller skiftes til et alternativt antikoagulant før optagelse, skal INR inden for ≤48 timer før studiestart vende tilbage til ≤ 2 x ULN.
• Patienter, der får kronisk behandling med systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler (inhalerede eller topiske steroider er tilladt)
• Patienter med tegn på eller historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller rygmarvskompression, medmindre forudgående behandling med kirurgi eller strålebehandling OG ingen progression af CNS-sygdom inden for 6 måneder før indskrivning. Patienter må ikke modtage kronisk kortikosteroidbehandling for CNS-metastaser.
• Patienter, der har en historie med alvorlige medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• symptomatisk iboende lungesygdom, der kræver ilttilskud ved baseline
• ukontrolleret hypertension (dvs. SBP>180 mmHg eller DBP>100mmHg)
• enhver aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret infektion/lidelser, der forringer evnen til at evaluere patienten eller for patienten til at fuldføre undersøgelsen
• leversygdom såsom skrumpelever eller dekompenseret leversygdom.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen, der kan hæmme absorptionen af ​​BEZ235 (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme/opkastning; diarré ≥ grad 2; malabsorptionssyndromer efter tidligere tyndtarmsresektion)
• Immunkompromitterede patienter og/eller anamnese med HIV-seropositivitet

Patienter med tidligere eller aktuelle hjerteproblemer, herunder:

• Anamnese med ustabil angina pectoris (til enhver tid), symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA III, IV) (til enhver tid), alvorlig ukontrolleret hjertearytmi (til enhver tid), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulære ulykker ≤ 6 måneder før første undersøgelsesbehandling eller historie med venstre ventrikulær dysfunktion
• reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på <50 % ved screening med ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multiple gate acquisition)
• svære valvulopatier med dokumenteret kompromittering af hjertefunktionen
• Enhver af følgende om screening EKG:
• QTc-interval > 480 msek (eller familiehistorie med medfødt QTc-forlængelse)
• Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
• Komplet venstre grenblok
• Enhver ledningsabnormitet, der kræver pacemaker
• Symptomatisk sinusbradykardi
• Enhver ventrikulær arytmi undtagen benigne præmature ventrikulære kontraktioner
• Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
• Symptomatisk perikarditis
• Dokumenteret kardiomyopati uanset årsag
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer; Graviditet defineres som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet af en positiv serum-βhCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde passende dobbeltbarriereprævention under hele forsøget og i 12 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (af både mandlige og kvindelige patienter). Dette omfatter følgende overvejelser:
• Hormonelle præventionsmidler kan påvirkes af cytokrom P450-interaktioner og anses derfor for hverken indicerede eller effektive.
• Tilstrækkelige barrieremetoder til prævention omfatter: mellemgulv, kondom (af partneren), intrauterin enhed (kobber), svamp eller sæddræbende middel.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer > 40 mIU/ml [kun til amerikansk: og østradiol < 20 pg/ml] eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, anses kvinden kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet og er ude af behandling i ≤ 3 år, med undtagelse af non-melanom hudkræft og carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patienter, der har modtaget svækkede levende vacciner inden for en uge efter undersøgelsens start. Eksempler på levende vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.
• Kendt intolerance over for undersøgelseslægemidlet (eller et eller flere af hjælpestofferne) og/eller kendt overfølsomhed over for PI3K-hæmmere (f. GDC-0980) og/eller kendt overfølsomhed over for rapamyciner (f. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) eller et eller flere af hjælpestofferne.