BEZ235 potilailla, joilla on pitkälle edennyt munuaissolusyöpä (RCC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Pitkälle edennyt munuaissolusyöpä. Pitkälle edennyt sairaus määritellään leikkaamattomaksi, paikallisesti uusiutuvaksi sairaudeksi tai metastaattiseksi sairaudeksi. Tämä on vahvistettava MSKCC:n patologian arvioinnissa seuraavin vaatimuksin:
• Vaihe 1b: Mikä tahansa RCC:n histologinen alatyyppi.
• Vaihe 2: kirkas solutyyppi RCC tai hallitseva kirkas solukomponentti.

Potilaat seulotaan aiempien systeemisten hoitojen varalta:

• Vaihe 1b: Mikä tahansa aikaisempi hoito.
• Vaihe 2: Taudin eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla hoidolla mTOR-estäjillä (kuten everolimuusi, temsirolimuusi, ridaforolimuusi). Muut aikaisemmat systeemiset hoidot, mukaan lukien VEGF-ohjattu hoito (esim. sunitinibi, sorafenibi, bevasitsumabi) ja immunoterapiaa (esim. IL-2, interferoni-α) ovat myös sallittuja. Todisteet yksiulotteisesti mitattavissa olevasta sairaudesta RECIST 1.1:n mukaan (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Kaikkien aikaisempien systeemisten hoitojen, sädehoidon tai kirurgisten toimenpiteiden akuuttien toksisten vaikutusten ratkaiseminen NCI CTCAE Version 4.0 -asteikolla ≤1.
• Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2, mikä ei ole laskenut viimeisen 2 viikon aikana.
• 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi.

Riittävä elimen toiminta seuraavien kriteerien mukaan:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 000/μL
• Verihiutaleet ≥100 000/μl
• Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
• Seerumin kalsium ≤12,0 mg/dl
• Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN); jos tämä ylittyy, arvioidun kreatiniinipuhdistuman on oltava ≥ 30 ml/min
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN, suoran bilirubiinin ollessa ≤ 1,5 x ULN)

• Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja seerumin alaniinitransaminaasi (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN maksametastaasien yhteydessä)

• INR ≤ 2. (Antikoagulaatio varfariinilla on vasta-aiheinen)
• Plasman paastoglukoosi (FPG) ≤ 140 mg/dl
• HgbA1c ≤ 8 %
• Seerumin paastokolesteroli ≤300 mg/dl, paastotriglyseridit ≤ 2,5 x ULN. HUOMAA: Jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta, kun sopiva lipidejä alentava lääkitys on aloitettu. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että koehenkilölle (tai laillisesti hyväksyttävälle edustajalle) on tiedotettu kaikista asiaan liittyvistä kokeen näkökohdista ennen tutkimusseulontamenettelyjä.
• Koehenkilön halukkuus ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa P13K-estäjillä (vain vaiheen 2 osa).
• Potilaat 28 päivän sisällä suuresta leikkauksesta (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen) tai merkittävästä traumaattisesta vammasta.
• Potilaat, jotka saivat sädehoitoa 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (luun vaurioiden palliatiivinen sädehoito sallittu, jos se on suoritettu 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista).
• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa tai muita tutkittavia aineita ≤ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Potilaat, jotka saavat parhaillaan lääkkeitä, joiden tiedetään olevan CYP3A4:n indusoijia tai kohtalaisia ​​/ vahvoja estäjiä (katso luettelo taulukosta 9.2). Potilaiden on lopetettava tällaisten lääkkeiden käyttö vähintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä lääkkeitä, joilla on merkittävä riski aiheuttaa Torsades de Pointes
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan varfariininatriumhoitoa (Coumadin®). Jos hoito keskeytetään tai vaihdetaan toiseen antikoagulanttiin ennen tutkimusta, INR:n on palattava ≤ 48 tunnin kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista ≤ 2 x ULN:ään.
• Potilaat, jotka saavat kroonista hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla (inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja)
• Potilaat, joilla on näyttöä tai anamneesissa keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota, ellei heillä ole aiempaa leikkaus- tai sädehoitoa Eikä keskushermostosairaus ole edennyt 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista. Potilaat eivät saa saada kroonista kortikosteroidihoitoa keskushermoston etäpesäkkeisiin.
• Potilaat, joilla on ollut vakavia sairauksia tai muita sairauksia, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:
• oireinen sisäinen keuhkosairaus, joka vaatii happilisää lähtötilanteessa
• hallitsematon verenpainetauti (eli verenpaine > 180 mmHg tai verenpaine > 100 mmHg)
• mikä tahansa aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon infektio/häiriö, joka heikentää kykyä arvioida potilasta tai potilaan kykyä suorittaa tutkimus
• maksasairaus, kuten kirroosi tai dekompensoitunut maksasairaus.
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen, joka voi heikentää BEZ235:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi/oksentelu; ripuli ≥ aste 2; imeytymishäiriöt aikaisemman ohutsuolen resektion jälkeen)
• Potilaat, joiden immuunivaste on heikentynyt ja/tai anamneesissa HIV-seropositiivisuus

Potilaat, joilla on aiempia tai nykyisiä sydänongelmia, mukaan lukien:

• Epästabiili angina pectoris (milloin tahansa), oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA III, IV) (milloin tahansa), vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö (milloin tahansa), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriöt ≤ 6 kuukautta ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai historiassa vasemman kammion toimintahäiriö
• pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % seulonnassa kaikukardiogrammilla tai moniporttikuvauksella (MUGA)
• vaikeita läppäsairauksia, joihin liittyy dokumentoitu sydämen toiminnan heikkeneminen
• Mikä tahansa seuraavista EKG-seulonnassa:
• QTc-aika > 480 ms (tai suvussa synnynnäinen QTc-ajan pidentyminen)
• Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
• Täydellinen vasemman nipun haaralohko
• Mikä tahansa sydämentahdistinta vaativa johtumishäiriö
• Oireinen sinusbradykardia
• Kaikki kammioiden rytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
• Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
• Oireinen perikardiitti
• Dokumentoitu kardiomyopatia mistä tahansa syystä
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät; raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä vahvistetaan positiivisella seerumin βhCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml).
• Potilaat, jotka eivät halua tai eivät pysty noudattamaan riittävää kaksoisesteehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 12 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (sekä mies- että naispotilaat). Tämä sisältää seuraavat huomiot:
• Sytokromi P450 -interaktiot voivat vaikuttaa hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin, joten niitä ei pidetä aiheellisina eikä tehokkaina.
• Riittäviä ehkäisymenetelmiä ovat: pallea, kondomi (kumppanin toimesta), kohdunsisäinen laite (kupari), sieni tai siittiöiden torjunta-aine.
• Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaani amenorrea seerumin FSH-tasoilla > 40 mIU/ml [vain Yhdysvalloissa: ja estradioli < 20 pg/ml] tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain ja jotka ovat poissa hoidosta ≤ 3 vuotta, lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää ja kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet heikennettyjä eläviä rokotteita viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa-, tuhkarokko-, sikotauti-, vihurirokko-, oraalinen polio-, BCG-, keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet.
• Tunnettu intoleranssi tutkimuslääkkeelle (tai jollekin apuaineista) ja/tai tunnettu yliherkkyys PI3K-estäjälle (esim. GDC-0980) ja/tai tunnettu yliherkkyys rapamysiinille (esim. sirolimuusi, everolimuusi, temsirolimuusi) tai mikä tahansa apuaine.