BEZ235 en pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC)

Criterios de inclusión:

• Carcinoma avanzado de células renales. La enfermedad avanzada se define como enfermedad irresecable, localmente recurrente o enfermedad metastásica. Esto debe ser confirmado por la revisión de patología de MSKCC con los siguientes requisitos:
• Fase 1b: Cualquier subtipo histológico de RCC.
• Fase 2: RCC de tipo de células claras o componente predominante de células claras.

Los pacientes serán evaluados para terapias sistémicas previas:

• Fase 1b: Cualquier terapia previa.
• Fase 2: progresión de la enfermedad en al menos un tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (como everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Otras terapias sistémicas anteriores, incluida la terapia dirigida por VEGF (p. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) e inmunoterapia (p. IL-2, interferón-α) también están permitidos. Evidencia de enfermedad medible unidimensionalmente según RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos sistémicos previos, radioterapia o procedimientos quirúrgicos a NCI CTCAE Versión 4.0 grado ≤1.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2, que no ha disminuido durante las últimas 2 semanas.
• 18 años de edad o más.

Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/μL
• Plaquetas ≥100.000/μL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Calcio sérico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN); si se excede, el aclaramiento de creatinina estimado debe ser ≥ 30 ml/min
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total de ≤ 3 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)

• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa sérica (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN en el contexto de metástasis hepáticas)

• INR ≤ 2. (La anticoagulación con warfarina está contraindicada)
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL, triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el sujeto (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de someterse a los procedimientos de selección del estudio.
• La voluntad y la capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K (solo parte de la Fase 2).
• Pacientes dentro de los 28 días posteriores a una cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) o lesión traumática importante.
• Pacientes que recibieron radioterapia dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite la radioterapia paliativa para las lesiones óseas si se completa 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia u otros agentes en investigación ≤ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

Pacientes que actualmente reciben medicamentos que se sabe que son inductores o inhibidores moderados/fuertes de CYP3A4 (consulte la tabla 9.2 para obtener una lista). Los pacientes deben suspender dichos medicamentos ≥ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Pacientes que actualmente reciben medicamentos con un riesgo significativo de inducir Torsades de Pointes
• Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con warfarina sódica (Coumadin®). Si se interrumpe el tratamiento o se cambia a un anticoagulante alternativo antes de la inscripción, el INR dentro de las ≤48 horas anteriores al inicio del estudio debe volver a ≤ 2 x LSN.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunosupresores (se permiten esteroides inhalados o tópicos)
• Pacientes con evidencia o antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o compresión de la médula espinal, a menos que hayan recibido tratamiento previo con cirugía o radioterapia Y sin progresión de la enfermedad del SNC en los 6 meses anteriores a la inscripción. Los pacientes no deben estar recibiendo tratamiento crónico con corticosteroides para las metástasis del SNC.
• Pacientes que tengan antecedentes de condiciones médicas graves u otras condiciones que podrían afectar su participación en el estudio, tales como:
• enfermedad pulmonar intrínseca sintomática que requiere suplemento de oxígeno al inicio del estudio
• hipertensión no controlada (es decir, PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg)
• cualquier infección/trastorno activo (agudo o crónico) o no controlado que perjudique la capacidad de evaluar al paciente o que el paciente complete el estudio
• enfermedad hepática como cirrosis o enfermedad hepática descompensada.
• Deterioro de la función gastrointestinal que puede afectar la absorción de BEZ235 (p. enfermedades ulcerativas, náuseas/vómitos no controlados; diarrea ≥ grado 2; síndromes de malabsorción después de una resección previa del intestino delgado)
• Pacientes inmunocomprometidos y/o antecedentes de seropositividad al VIH

Pacientes con problemas cardíacos previos o actuales que incluyen:

• Antecedentes de angina de pecho inestable (en cualquier momento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV) (en cualquier momento), arritmia cardíaca grave no controlada (en cualquier momento), infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio o antecedentes de disfunción ventricular izquierda
• reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) de <50% en la detección con ecocardiograma o exploración de adquisición de puertas múltiples (MUGA)
• valvulopatías graves con compromiso documentado de la función cardíaca
• Cualquiera de los siguientes en el ECG de detección:
• Intervalo QTc > 480 mseg (o antecedentes familiares de prolongación congénita del QTc)
• Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Bloqueo completo de rama izquierda del haz
• Cualquier anomalía de la conducción que requiera marcapasos
• Bradicardia sinusal sintomática
• Cualquier arritmia ventricular excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
• Pericarditis sintomática
• Miocardiopatía documentada de cualquier causa.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando; el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de βhCG sérica positiva (> 5 mIU/mL).
• Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con la anticoncepción de doble barrera adecuada durante todo el ensayo y durante 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (tanto en pacientes masculinos como femeninos). Esto incluye las siguientes consideraciones:
• Los anticonceptivos hormonales pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran ni indicados ni efectivos.
• Los métodos anticonceptivos de barrera adecuados incluyen: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino (cobre), esponja o espermicida.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH. > 40 mUI/mL [solo para ecografía: y estradiol < 20 pg/mL] o se sometió a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria y están sin tratamiento durante ≤ 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino.
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.
• Intolerancia conocida al fármaco del estudio (o a cualquiera de los excipientes) y/o hipersensibilidad conocida al inhibidor de PI3K (p. GDC-0980), y/o hipersensibilidad conocida a las rapamicinas (p. sirolimus, everolimus, temsirolimus) o alguno de los excipientes.