BEZ235 in pazienti con carcinoma renale avanzato (RCC)

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali avanzato. La malattia avanzata è definita come malattia non resecabile, localmente ricorrente o malattia metastatica. Ciò deve essere confermato dalla revisione della patologia MSKCC con i seguenti requisiti:
• Fase 1b: Qualsiasi sottotipo istologico di RCC.
• Fase 2: RCC di tipo a cellule chiare o componente predominante a cellule chiare.

I pazienti saranno sottoposti a screening per precedenti terapie sistemiche:

• Fase 1b: Qualsiasi terapia precedente.
• Fase 2: progressione della malattia con almeno un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (come everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Altre terapie sistemiche precedenti inclusa la terapia diretta contro il VEGF (ad es. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) e immunoterapia (ad es. sono consentiti anche IL-2, interferone-α). Evidenza di malattia misurabile unidimensionalmente secondo RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti trattamenti sistemici, radioterapia o procedure chirurgiche al grado NCI CTCAE versione 4.0 ≤1.
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2, che non è diminuito durante le ultime 2 settimane.
• 18 anni o più.

Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/μL
• Piastrine ≥100.000/μL
• Emoglobina ≥9,0 g/dL
• Calcio sierico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN); se questo viene superato, la clearance stimata della creatinina deve essere ≥ 30 ml/min
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)

• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi sierica (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN nel contesto di metastasi epatiche)

• INR ≤ 2. (L'anticoagulazione con warfarin è controindicata)
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• Colesterolo sierico a digiuno ≤300 mg/dL, trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: Nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante. Documento di consenso informato firmato e datato indicante che il soggetto (o il rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti della sperimentazione prima di sottoporsi alle procedure di screening dello studio.
• La volontà e la capacità del soggetto di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K (solo porzione di fase 2).
• Pazienti entro 28 giorni dopo un intervento chirurgico maggiore (ad es. intra-toracico, intra-addominale o intra-pelvico) o lesioni traumatiche significative.
• Pazienti sottoposti a radioterapia nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (la radioterapia palliativa alle lesioni ossee è consentita se completata 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio).
• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia o altri agenti sperimentali ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Pazienti attualmente in trattamento con farmaci noti per essere induttori o inibitori moderati/forti del CYP3A4 (vedere tabella 9.2 per un elenco) I pazienti devono interrompere tali farmaci ≥ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Pazienti che attualmente ricevono farmaci con un rischio significativo di indurre torsioni di punta
• Pazienti attualmente in trattamento con warfarin sodico (Coumadin®). Se il trattamento viene interrotto o passato a un anticoagulante alternativo prima dell'arruolamento, l'INR entro ≤48 ore prima dell'inizio dello studio deve tornare a ≤ 2 x ULN.
• Pazienti sottoposti a trattamento cronico con corticosteroidi sistemici o altri agenti immunosoppressori (sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica)
• Pazienti con evidenza o anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o compressione del midollo spinale, a meno che non siano stati trattati in precedenza con chirurgia o radioterapia E nessuna progressione della malattia del SNC entro 6 mesi prima dell'arruolamento. I pazienti non devono ricevere una terapia cronica con corticosteroidi per le metastasi del SNC.
• Pazienti che hanno una storia di gravi condizioni mediche o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:
• malattia polmonare intrinseca sintomatica che richiede supplementazione di ossigeno al basale
• ipertensione non controllata (cioè PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg)
• qualsiasi infezione/disturbo attivo (acuto o cronico) o incontrollato che comprometta la capacità di valutare il paziente o per il paziente di completare lo studio
• malattia del fegato come cirrosi o malattia del fegato scompensata.
• Compromissione della funzione gastrointestinale che può compromettere l'assorbimento di BEZ235 (ad es. malattie ulcerose, nausea/vomito incontrollato; diarrea ≥ grado 2; sindromi da malassorbimento dopo precedente resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti immunocompromessi e/o storia di sieropositività HIV

Pazienti con problemi cardiaci precedenti o attuali, tra cui:

• Storia di angina pectoris instabile (in qualsiasi momento), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA III, IV) (in qualsiasi momento), aritmia cardiaca grave non controllata (in qualsiasi momento), infarto del miocardio o accidenti cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima del primo trattamento in studio o storia di disfunzione ventricolare sinistra
• ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di <50% allo screening con ecocardiogramma o scansione con acquisizione di cancelli multipli (MUGA)
• valvulopatie gravi con documentata compromissione della funzione cardiaca
• Uno qualsiasi dei seguenti sull'ECG di screening:
• Intervallo QTc > 480 msec (o storia familiare di prolungamento congenito dell'intervallo QTc)
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Blocco di branca sinistro completo
• Qualsiasi anomalia di conduzione che richieda pacemaker
• Bradicardia sinusale sintomatica
• Qualsiasi aritmia ventricolare ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
• Pericardite sintomatica
• Cardiomiopatia documentata di qualsiasi causa
• Pazienti in gravidanza o in allattamento; la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la βhCG sierica (> 5 mIU/mL).
• - Pazienti che non vogliono o non sono in grado di rispettare un'adeguata contraccezione a doppia barriera durante lo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio (sia da pazienti di sesso maschile che femminile). Ciò include le seguenti considerazioni:
• I contraccettivi ormonali possono essere influenzati dalle interazioni del citocromo P450 e pertanto non sono considerati né indicati né efficaci.
• Metodi contraccettivi di barriera adeguati includono: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino (rame), spugna o spermicida.
• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mIU/mL [solo per gli Stati Uniti: ed estradiolo < 20 pg/mL] o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario e sono fuori trattamento da ≤ 3 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina.
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a.
• Intolleranza nota al farmaco in studio (o ad uno qualsiasi degli eccipienti) e/o ipersensibilità nota all'inibitore PI3K (ad es. GDC-0980) e/o nota ipersensibilità alle rapamicine (es. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) o uno qualsiasi degli eccipienti.