BEZ235 em pacientes com carcinoma avançado de células renais (RCC)

Critério de inclusão:

• Carcinoma avançado de células renais. A doença avançada é definida como irressecável, doença localmente recorrente ou doença metastática. Isso deve ser confirmado pela revisão de patologia do MSKCC com os seguintes requisitos:
• Fase 1b: Qualquer subtipo histológico de CCR.
• Fase 2: CCR tipo células claras ou componente predominante de células claras.

Os pacientes serão rastreados para terapias sistêmicas anteriores:

• Fase 1b: Qualquer terapia anterior.
• Fase 2: Progressão da doença em pelo menos um tratamento anterior com um inibidor de mTOR (como everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Outras terapias sistêmicas anteriores, incluindo terapia dirigida por VEGF (por exemplo, sunitinib, sorafenib, bevacizumab) e imunoterapia (p. IL-2, interferon-α) também são permitidos. Evidência de doença mensurável unidimensionalmente por RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de tratamentos sistêmicos anteriores, radioterapia ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE Versão 4.0 grau ≤1.
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, que não está diminuindo durante as últimas 2 semanas.
• 18 anos de idade ou mais.

Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/μL
• Plaquetas ≥100.000/μL
• Hemoglobina ≥9,0 g/dL
• Cálcio sérico ≤12,0 mg/dL
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior da normalidade (LSN); se for excedido, a depuração estimada da creatinina deve ser ≥ 30 ml/min
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)

• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase sérica (ALT)

  ≤3 x LSN (≤5 x LSN no cenário de metástases hepáticas)

• INR ≤ 2. (A anticoagulação com varfarina é contra-indicada)
• Glicemia plasmática em jejum (FPG) ≤ 140mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL, triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada. Documento de consentimento informado assinado e datado indicando que o sujeito (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo antes de passar pelos procedimentos de triagem do estudo.
• Vontade e capacidade do sujeito de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de P13K (somente porção da Fase 2).
• Pacientes dentro de 28 dias após cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) ou lesão traumática significativa.
• Pacientes que receberam radioterapia 28 dias antes do início do tratamento do estudo (radioterapia paliativa para lesões ósseas permitida se concluída 2 semanas antes do início do tratamento do estudo).
• Pacientes que receberam quimioterapia, imunoterapia ou outros agentes em investigação ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Pacientes atualmente recebendo medicamentos conhecidos por serem indutores ou inibidores moderados/fortes de CYP3A4 (consulte a tabela 9.2 para obter uma lista). Os pacientes devem descontinuar esses medicamentos ≥ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

• Pacientes atualmente recebendo medicamentos com risco significativo de induzir Torsades de Pointes
• Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com varfarina sódica (Coumadin®). Se o tratamento for descontinuado ou mudado para um anticoagulante alternativo antes da inscrição, o INR em ≤48h antes do início do estudo deve retornar a ≤ 2 x LSN.
• Pacientes recebendo tratamento crônico com corticosteroides sistêmicos ou outros agentes imunossupressores (corticoides inalatórios ou tópicos são permitidos)
• Pacientes com evidência ou história de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou compressão da medula espinhal, a menos que tratamento prévio com cirurgia ou radioterapia E nenhuma progressão da doença do SNC dentro de 6 meses antes da inscrição. Os pacientes não devem estar recebendo corticoterapia crônica para metástases no SNC.
• Pacientes com histórico de condições médicas graves ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:
• doença pulmonar intrínseca sintomática requerendo suplementação de oxigênio no início do estudo
• hipertensão não controlada (ou seja, PAS > 180 mmHg ou PAD > 100 mmHg)
• qualquer infecção/distúrbios ativos (agudos ou crônicos) ou não controlados que prejudiquem a capacidade de avaliar o paciente ou de concluir o estudo
• doença hepática, como cirrose ou doença hepática descompensada.
• Comprometimento da função gastrointestinal que pode prejudicar a absorção de BEZ235 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas/vômitos descontrolados; diarreia ≥ grau 2; síndromes de má absorção após ressecção prévia do intestino delgado)
• Pacientes imunocomprometidos e/ou história de soropositividade para HIV

Pacientes com problemas cardíacos anteriores ou atuais, incluindo:

• História de angina pectoris instável (a qualquer momento), insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV) (a qualquer momento), arritmia cardíaca grave não controlada (a qualquer momento), infarto do miocárdio ou acidentes vasculares cerebrais ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo ou história de disfunção ventricular esquerda
• redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de <50% na triagem com ecocardiograma ou varredura de múltiplos portões (MUGA)
• valvulopatias graves com comprometimento documentado da função cardíaca
• Qualquer um dos seguintes no ECG de triagem:
• Intervalo QTc > 480 ms (ou história familiar de prolongamento QTc congênito)
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Bloqueio de ramo esquerdo completo
• Qualquer anormalidade de condução que exija marcapasso
• Bradicardia sinusal sintomática
• Qualquer arritmia ventricular, exceto contrações ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
• pericardite sintomática
• Cardiomiopatia documentada de qualquer causa
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando; a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de βhCG sérico positivo (> 5 mIU/mL).
• Pacientes relutantes ou incapazes de cumprir com a contracepção de barreira dupla adequada durante todo o estudo e por 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo (por pacientes do sexo masculino e feminino). Isso inclui as seguintes considerações:
• Os anticoncepcionais hormonais podem ser afetados pelas interações do citocromo P450 e, portanto, não são considerados nem indicados nem eficazes.
• Métodos adequados de contracepção de barreira incluem: diafragma, preservativo (pelo parceiro), dispositivo intrauterino (cobre), esponja ou espermicida.
• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH > 40 mIU/mL [somente para US: e estradiol < 20 pg/mL] ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Pacientes com história de outra malignidade primária e sem tratamento por ≤ 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino.
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a.
• Intolerância conhecida ao medicamento do estudo (ou qualquer um dos excipientes) e/ou hipersensibilidade conhecida ao inibidor de PI3K (p. GDC-0980) e/ou hipersensibilidade conhecida a rapamicinas (ex. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) ou qualquer um dos excipientes.