BEZ235 előrehaladott vesesejtes karcinómában (RCC) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott vesesejtes karcinóma. Az előrehaladott betegség nem reszekálható, lokálisan visszatérő betegség vagy metasztatikus betegség. Ezt az MSKCC patológiai felülvizsgálatának meg kell erősítenie a következő követelményekkel:
• 1b fázis: Az RCC bármely szövettani altípusa.
• 2. fázis: tiszta sejt típusú RCC vagy domináns tiszta sejtkomponens.

A betegeket előzetes szisztémás terápiákra szűrik:

• 1b fázis: Bármilyen korábbi terápia.
• 2. fázis: A betegség előrehaladása legalább egy korábbi mTOR-gátlóval (például everolimusz, temszirolimusz, ridaforolimusz) végzett kezelés hatására. Egyéb korábbi szisztémás terápiák, beleértve a VEGF-re irányított terápiát (pl. szunitinib, sorafenib, bevacizumab) és immunterápia (pl. IL-2, interferon-α) is megengedett. Az egydimenziósan mérhető betegség bizonyítéka a RECIST 1.1 szerint (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• A korábbi szisztémás kezelések, sugárterápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának NCI CTCAE Version 4.0 ≤1 fokozatra való feloldása.
• A páciens East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza ≤ 2, ami az elmúlt 2 hétben nem csökken.
• 18 éves vagy idősebb.

Megfelelő szervműködés a következő kritériumok szerint:

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/μL
• Vérlemezkék ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dl
• Szérum kalcium ≤12,0 mg/dl
• A szérum kreatinin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN); ennek túllépése esetén a becsült kreatinin-clearance-nek ≥ 30 ml/percnek kell lennie
• A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN (ismert Gilbert-szindrómás betegeknél az összbilirubin ≤ 3 x ULN, direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• Szérum aszpartát transzamináz (AST) és szérum alanin transzamináz (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN májmetasztázisok esetén)

• INR ≤ 2. (A warfarinnal végzett antikoaguláció ellenjavallt)
• Éhgyomri plazma glükóz (FPG) ≤ 140 mg/dl
• HgbA1c ≤ 8%
• Éhgyomri szérum koleszterin ≤ 300 mg/dl, éhomi triglicerid ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Ha ezen küszöbértékek közül az egyiket vagy mindkettőt túllépik, a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vehető be. Aláírt és dátummal ellátott, tájékozott beleegyező dokumentum, amely jelzi, hogy az alanyt (vagy jogilag elfogadható képviselőt) tájékoztatták a vizsgálat minden vonatkozó vonatkozásáról a vizsgálati szűrési eljárások előtt.
• Az alany hajlandósága és képessége a tervezett látogatások, kezelési tervek, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban P13K-gátlóval kezeltek (csak a 2. fázisú rész).
• A nagy műtétet (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei) vagy jelentős traumás sérülést követő 28 napon belül.
• Azok a betegek, akik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül sugárkezelésben részesültek (a csontsérülések palliatív sugárkezelése megengedett, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héttel befejeződött).
• Azok a betegek, akik kemoterápiát, immunterápiát vagy egyéb vizsgálati szert kaptak ≤ ​​2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

Azok a betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 induktorai vagy mérsékelt/erős inhibitorai (a listát lásd a 9.2 táblázatban) A betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyniuk az ilyen gyógyszerek szedését.

• Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek jelentős kockázatot jelentenek a Torsades de Pointes kiváltására
• Olyan betegek, akik jelenleg warfarin-nátriummal (Coumadin®) kapnak kezelést. Ha a kezelést megszakítják vagy másik antikoagulánsra váltanak a beiratkozás előtt, az INR-nek a vizsgálat megkezdése előtt ≤48 órával vissza kell térnie a normálérték felső határának ≤ 2-szeresére.
• Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel krónikus kezelésben részesülő betegek (inhalációs vagy helyi szteroidok megengedettek)
• Központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal vagy gerincvelő-kompresszióval rendelkező betegeknél, kivéve, ha előzetes műtéti vagy sugárterápiás kezelésben részesültek, ÉS a felvételt megelőző 6 hónapon belül a központi idegrendszeri betegség nem progresszív. A betegek nem kaphatnak krónikus kortikoszteroid kezelést a központi idegrendszeri metasztázisok miatt.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében súlyos egészségügyi állapotok vagy egyéb olyan állapotok szerepelnek, amelyek befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételüket, például:
• tünetekkel járó belső tüdőbetegség, amely a kiinduláskor oxigénpótlást igényel
• kontrollálatlan magas vérnyomás (azaz SBP > 180 Hgmm vagy DBP > 100 Hgmm)
• bármely aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan fertőzés/rendellenesség, amely rontja a beteg értékelésének képességét vagy a vizsgálat befejezését
• májbetegség, például cirrhosis vagy dekompenzált májbetegség.
• Az emésztőrendszer működésének károsodása, amely ronthatja a BEZ235 felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger/hányás; hasmenés ≥ 2. fokozat; malabszorpciós szindrómák korábbi vékonybél reszekció után)
• Immunkompromittált betegek és/vagy a kórtörténetben HIV szeropozitivitás

Korábbi vagy jelenlegi szívproblémákkal küzdő betegek, beleértve:

• Instabil angina pectoris (bármikor), tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA III, IV) (bármikor), súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar (bármikor), szívinfarktus vagy cerebrovascularis baleset ≤ 6 hónappal az első vizsgálati kezelés előtt vagy a kórelőzményben szereplő bal kamrai diszfunkció
• <50%-os csökkent bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az echokardiográfiával vagy többszörös kapus felvétellel (MUGA) végzett szűréssel
• súlyos szívbillentyű-betegségek, amelyek dokumentáltan csökkentik a szívműködést
• Az alábbiak bármelyike ​​az EKG szűrése során:
• QTc intervallum > 480 ms (vagy a családban előfordult veleszületett QTc-megnyúlás)
• Jobb oldali köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk)
• Teljes bal oldali köteg ágblokk
• Bármilyen vezetési rendellenesség, amely pacemakert igényel
• Tünetekkel járó sinus bradycardia
• Bármilyen kamrai aritmia, kivéve a jóindulatú korai kamrai összehúzódásokat
• Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák, amelyek pacemakert igényelnek, vagy amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
• Tüneti pericarditis
• Bármilyen okból dokumentált kardiomiopátia
• terhes vagy szoptató női betegek; terhesség alatt azt értjük, hogy a nőstény állapota a fogantatás után és a terhesség befejezéséig pozitív, pozitív szérum βhCG laboratóriumi teszttel (> 5 mIU/ml).
• Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a megfelelő kettős korlátos fogamzásgátlásnak a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 12 hétig (férfi és női betegek esetében sem). Ez a következő szempontokat tartalmazza:
• A hormonális fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők indikáltnak és nem is hatékonynak.
• A fogamzásgátlás megfelelő gátlási módszerei a következők: rekeszizom, óvszer (a partner által), méhen belüli eszköz (réz), szivacs vagy spermicid.
• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképes korúnak, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy hat hónapos spontán amenorrhoea szérum FSH-szinttel. > 40 mIU/mL [csak az Egyesült Államokban: és az ösztradiol < 20 pg/ml], vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerektómiával vagy anélkül). Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más primer rosszindulatú daganat szerepel, és ≤ 3 évig nem kezelték, kivéve a nem melanómás bőrrákot és a méhnyak in situ karcinómáját.
• Azok a betegek, akik legyengített élő vakcinát kaptak a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül. Az élő vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz elleni vakcinák.
• A vizsgált gyógyszerrel (vagy bármely segédanyaggal) szembeni ismert intolerancia és/vagy a PI3K-gátlóval szembeni ismert túlérzékenység (pl. GDC-0980), és/vagy rapamicinekkel szembeni ismert túlérzékenység (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) vagy bármely segédanyag.