BEZ235 hos patienter med avancerad njurcellscancer (RCC)

Inklusionskriterier:

• Avancerat njurcellscancer. Avancerad sjukdom definieras som inoperabel, lokalt återkommande sjukdom eller metastaserande sjukdom. Detta måste bekräftas av MSKCC patologigranskning med följande krav:
• Fas 1b: Vilken histologisk subtyp av RCC som helst.
• Fas 2: klarcellstyp RCC eller dominerande klarcellskomponent.

Patienterna kommer att screenas för tidigare systemiska terapier:

• Fas 1b: All tidigare terapi.
• Fas 2: Sjukdomsprogression vid minst en tidigare behandling med en mTOR-hämmare (såsom everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Andra tidigare systemiska terapier inklusive VEGF-riktad terapi (t.ex. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) och immunterapi (t.ex. IL-2, interferon-a) är också tillåtna. Bevis på endimensionellt mätbar sjukdom per RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare systemiska behandlingar, strålbehandling eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE Version 4.0 grad ≤1.
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2, som inte har minskat under de senaste 2 veckorna.
• 18 år eller äldre.

Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000/μL
• Trombocyter ≥100 000/μL
• Hemoglobin ≥9,0 g/dL
• Serumkalcium ≤12,0 mg/dL
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN); om detta överskrids måste beräknat kreatininclearance vara ≥ 30 ml/min
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (hos patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin på ≤ 3 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• Serumaspartattransaminas (AST) och serumalanintransaminas (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN vid levermetastaser)

• INR ≤ 2. (Antikoagulation med warfarin är kontraindicerat)
• Fastande plasmaglukos (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8 %
• Fastande serumkolesterol ≤300 mg/dL, fastande triglycerider ≤ 2,5 x ULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin. Undertecknat och daterat dokument med informerat samtycke som indikerar att försökspersonen (eller juridiskt godtagbar representant) har informerats om alla relevanta aspekter av prövningen innan han genomgår screeningprocedurer för studien.
• Försökspersonens vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med en P13K-hämmare (endast fas 2-del).
• Patienter inom 28 dagar efter större operation (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) eller betydande traumatisk skada.
• Patienter som genomgått strålbehandling inom 28 dagar före start av studiebehandlingen (palliativ strålbehandling mot skelettskador tillåten om den avslutades 2 veckor före studiebehandlingens start).
• Patienter som har fått kemoterapi, immunterapi eller andra prövningsmedel ≤ 2 veckor före studiestart.

Patienter som för närvarande får läkemedel som är kända för att inducera eller måttliga/starka hämmare av CYP3A4 (se tabell 9.2 för en lista) Patienter måste avbryta sådana läkemedel ≥ 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

• Patienter som för närvarande får mediciner med en betydande risk att inducera Torsades de Pointes
• Patienter som för närvarande får behandling med warfarinnatrium (Coumadin®). Om behandlingen avbryts eller byts till ett alternativt antikoagulant före inskrivning, måste INR inom ≤48 timmar före studiestart återgå till ≤ 2 x ULN.
• Patienter som får kronisk behandling med systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel (inhalerade eller topikala steroider är tillåtna)
• Patienter med bevis eller historia av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller ryggmärgskompression, såvida inte tidigare behandling med kirurgi eller strålbehandling OCH ingen progression av CNS-sjukdom inom 6 månader före inskrivning. Patienter får inte få kronisk kortikosteroidbehandling för CNS-metastaser.
• Patienter som har en historia av allvarliga medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:
• symtomatisk inneboende lungsjukdom som kräver syrgastillskott vid baslinjen
• okontrollerad hypertoni (dvs SBP>180 mmHg eller DBP>100mmHg)
• någon aktiv (akut eller kronisk) eller okontrollerad infektion/störning som försämrar förmågan att utvärdera patienten eller för patienten att slutföra studien
• leversjukdom som cirros eller dekompenserad leversjukdom.
• Nedsatt mag-tarmfunktion som kan försämra absorptionen av BEZ235 (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående/kräkningar; diarré ≥ grad 2; malabsorptionssyndrom efter tidigare tunntarmsresektion)
• Immunkomprometterade patienter och/eller historia av HIV-seropositivitet

Patienter med tidigare eller aktuella hjärtproblem inklusive:

• Anamnes med instabil angina pectoris (när som helst), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA III, IV) (när som helst), allvarlig okontrollerad hjärtarytmi (när som helst), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulära olyckor ≤ 6 månader före första studiebehandlingen eller historia av vänsterkammardysfunktion
• reducerad vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på <50 % vid screening med ekokardiogram eller MUGA-skanning (multiple gates acquisition)
• svåra valvulopatier med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
• Något av följande om screening-EKG:
• QTc-intervall > 480 msek (eller familjehistoria med medfödd QTc-förlängning)
• Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
• Komplett vänster grenblock
• Alla överledningsstörningar som kräver pacemaker
• Symtomatisk sinusbradykardi
• Alla ventrikulära arytmier förutom benigna prematura ventrikulära sammandragningar
• Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
• Symtomatisk perikardit
• Dokumenterad kardiomyopati oavsett orsak
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar; Graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftat av ett positivt serum-βhCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Patienter som är ovilliga eller oförmögna att följa adekvat dubbelbarriär preventivmedel under hela prövningen och i 12 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet (av både manliga och kvinnliga patienter). Detta inkluderar följande överväganden:
• Hormonella preventivmedel kan påverkas av cytokrom P450-interaktioner och anses därför varken indicerade eller effektiva.
• Lämpliga barriärmetoder för preventivmedel inkluderar: diafragma, kondom (av partnern), intrauterin enhet (koppar), svamp eller spermiedödande medel.
• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. åldersanpassad, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med FSH-nivåer i serum > 40 mIU/mL [endast för USA: och östradiol < 20 pg/ml] eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. Enbart i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder.
• Patienter som har en annan primär malignitet i anamnesen och som inte behandlats i ≤ 3 år, med undantag för icke-melanom hudcancer och karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Patienter som har fått försvagade levande vacciner inom en vecka efter att studien påbörjats. Exempel på levande vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner.
• Känd intolerans mot studieläkemedlet (eller något av hjälpämnena) och/eller känd överkänslighet mot PI3K-hämmare (t.ex. GDC-0980), och/eller känd överkänslighet mot rapamyciner (t.ex. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) eller något av hjälpämnena.