BEZ235 bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (RCC)

Inclusiecriteria:

• Gevorderd niercelcarcinoom. Gevorderde ziekte wordt gedefinieerd als inoperabele, lokaal terugkerende ziekte of gemetastaseerde ziekte. Dit moet worden bevestigd door MSKCC pathologiebeoordeling met de volgende vereisten:
• Fase 1b: Elk histologisch subtype van RCC.
• Fase 2: clear cell type RCC of overheersende clear cell component.

Patiënten zullen worden gescreend op eerdere systemische therapieën:

• Fase 1b: Elke eerdere therapie.
• Fase 2: progressie van de ziekte bij ten minste één eerdere behandeling met een mTOR-remmer (zoals everolimus, temsirolimus, ridaforolimus). Andere eerdere systemische therapieën waaronder VEGF-gerichte therapie (bijv. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) en immunotherapie (bijv. IL-2, interferon-α) zijn ook toegestaan. Bewijs van unidimensioneel meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere systemische behandelingen, radiotherapie of chirurgische procedures tot NCI CTCAE versie 4.0 graad ≤1.
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2, die niet afneemt gedurende de laatste 2 weken.
• 18 jaar of ouder.

Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000/μL
• Bloedplaatjes ≥100.000/μL
• Hemoglobine ≥9,0 g/dl
• Serumcalcium ≤12,0 mg/dL
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN); als dit wordt overschreden, moet de geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min zijn
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine van ≤ 3 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)

• Serumaspartaattransaminase (AST) en serumalaninetransaminase (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN bij levermetastasen)

• INR ≤ 2. (Anticoagulatie met warfarine is gecontra-indiceerd)
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• Nuchter serumcholesterol ≤300 mg/dL, nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: Als een of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie. Ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming waaruit blijkt dat de proefpersoon (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek voorafgaand aan het ondergaan van screeningprocedures.
• De bereidheid en het vermogen van de proefpersoon om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met een P13K-remmer (alleen fase 2-portie).
• Patiënten binnen 28 dagen na een grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) of significant traumatisch letsel.
• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling radiotherapie hebben ondergaan (palliatieve radiotherapie voor botlaesies is toegestaan ​​indien voltooid 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).
• Patiënten die ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling chemotherapie, immunotherapie of andere onderzoeksmiddelen hebben gekregen.

Patiënten die momenteel medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze inductoren of matige/sterke remmers van CYP3A4 zijn (zie tabel 9.2 voor een lijst) Patiënten moeten dergelijke medicijnen ≥ 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling stopzetten.

• Patiënten die momenteel medicijnen krijgen met een aanzienlijk risico om Torsades de Pointes te veroorzaken
• Patiënten die momenteel worden behandeld met natriumwarfarine (Coumadin®). Als de behandeling wordt gestaakt of wordt overgeschakeld op een alternatief antistollingsmiddel voorafgaand aan inschrijving, moet de INR binnen ≤48 uur voorafgaand aan de start van het onderzoek terugkeren naar ≤ 2 x ULN.
• Patiënten die chronisch worden behandeld met systemische corticosteroïden of andere immunosuppressiva (inhalatie- of topische steroïden zijn toegestaan)
• Patiënten met bewezen of voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of compressie van het ruggenmerg, tenzij voorafgaande behandeling met chirurgie of radiotherapie EN geen progressie van CZS-ziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Patiënten mogen geen chronische behandeling met corticosteroïden krijgen voor CZS-metastasen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
• symptomatische intrinsieke longziekte die zuurstofsuppletie vereist bij baseline
• ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. SBP>180 mmHg of DBP>100 mmHg)
• elke actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde infectie/aandoening die het vermogen om de patiënt te evalueren of het voltooien van het onderzoek door de patiënt belemmert
• leverziekte zoals cirrose of gedecompenseerde leverziekte.
• Verstoring van de gastro-intestinale functie die de absorptie van BEZ235 kan belemmeren (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid/braken; diarree ≥ graad 2; malabsorptiesyndromen na eerdere resectie van de dunne darm)
• Immuungecompromitteerde patiënten en/of voorgeschiedenis van hiv-seropositiviteit

Patiënten met eerdere of huidige hartproblemen, waaronder:

• Geschiedenis van onstabiele angina pectoris (op elk moment), symptomatisch congestief hartfalen (NYHA III, IV) (op elk moment), ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (op elk moment), myocardinfarct of cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling of geschiedenis van linkerventrikeldisfunctie
• verminderde linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) van <50% bij screening met echocardiogram of multiple gates acquisitie (MUGA) scan
• ernstige valvulopathieën met gedocumenteerde aantasting van de hartfunctie
• Een van de volgende op screening ECG:
• QTc-interval > 480 msec (of familiegeschiedenis van congenitale QTc-verlenging)
• Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
• Compleet linker bundeltakblok
• Elke geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
• Symptomatische sinusbradycardie
• Elke ventriculaire aritmie behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
• Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
• Symptomatische pericarditis
• Gedocumenteerde cardiomyopathie van welke oorzaak dan ook
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven; zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve serum βhCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).
• Patiënten die tijdens het onderzoek en gedurende 12 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet willen of kunnen voldoen aan adequate anticonceptie met dubbele barrière (door zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten). Dit omvat de volgende overwegingen:
• Hormonale anticonceptiva kunnen worden beïnvloed door interacties met cytochroom P450 en worden daarom niet geïndiceerd of effectief geacht.
• Adequate barrièremethoden voor anticonceptie zijn: pessarium, condoom (door de partner), spiraaltje (koper), spons of zaaddodend middel.
• Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels > 40 mIE/ml [alleen voor de VS: en oestradiol < 20 pg/ml] of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) heeft ondergaan. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit en die ≤ 3 jaar niet meer worden behandeld, met uitzondering van niet-melanome huidkanker en carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Patiënten die verzwakte levende vaccins hebben gekregen binnen een week na deelname aan de studie. Voorbeelden van levende vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.
• Bekende intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel (of een van de hulpstoffen), en/of bekende overgevoeligheid voor PI3K-remmer (bijv. GDC-0980), en/of bekende overgevoeligheid voor rapamycines (bijv. Sirolimus, everolimus, temsirolimus) of een van de hulpstoffen.