BEZ235 chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé (RCC)

Critère d'intégration:

• Carcinome à cellules rénales avancé. La maladie avancée est définie comme une maladie non résécable, localement récurrente ou une maladie métastatique. Cela doit être confirmé par l'examen de pathologie du MSKCC avec les exigences suivantes :
• Phase 1b : Tout sous-type histologique de RCC.
• Phase 2 : CCR de type cellules claires ou composante prédominante de cellules claires.

Les patients seront dépistés pour les thérapies systémiques antérieures :

• Phase 1b : Tout traitement antérieur.
• Phase 2 : Progression de la maladie après au moins un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (tel que l'évérolimus, le temsirolimus, le ridaforolimus). D'autres thérapies systémiques antérieures, y compris la thérapie dirigée contre le VEGF (par ex. sunitinib, sorafenib, bevacizumab) et immunothérapie (par ex. IL-2, interféron-α) sont également autorisés. Preuve d'une maladie mesurable de manière unidimensionnelle selon RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Résolution de tous les effets toxiques aigus des traitements systémiques antérieurs, de la radiothérapie ou des procédures chirurgicales au grade NCI CTCAE Version 4.0 ≤1.
• Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, qui ne diminue pas au cours des 2 dernières semaines.
• 18 ans ou plus.

Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/μL
• Plaquettes ≥100 000/μL
• Hémoglobine ≥9,0 g/dL
• Calcium sérique ≤12,0 mg/dL
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; en cas de dépassement, la clairance estimée de la créatinine doit être ≥ 30 ml/min
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)

• Aspartate transaminase sérique (AST) et alanine transaminase sérique (ALT)

  ≤3 x LSN (≤5 x LSN dans le cadre de métastases hépatiques)

• INR ≤ 2. (L'anticoagulation avec la warfarine est contre-indiquée)
• Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140mg/dL
• HgbA1c ≤ 8%
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL, triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation d'un médicament hypolipémiant approprié. Document de consentement éclairé signé et daté indiquant que le sujet (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'essai avant de se soumettre aux procédures de sélection de l'étude.
• La volonté et la capacité du sujet à se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de P13K (portion de phase 2 uniquement).
• Patients dans les 28 jours suivant une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) ou une blessure traumatique importante.
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude (la radiothérapie palliative des lésions osseuses est autorisée si elle est terminée 2 semaines avant le début du traitement de l'étude).
• Patients ayant reçu une chimiothérapie, une immunothérapie ou d'autres agents expérimentaux ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude.

Patients recevant actuellement des médicaments connus pour être des inducteurs ou des inhibiteurs modérés/puissants du CYP3A4 (voir tableau 9.2 pour une liste) Les patients doivent arrêter ces médicaments ≥ 7 jours avant le début du traitement à l'étude.

• Patients recevant actuellement des médicaments présentant un risque important d'induire des torsades de pointes
• Patients qui reçoivent actuellement un traitement par warfarine sodique (Coumadin®). Si le traitement est interrompu ou remplacé par un autre anticoagulant avant l'inscription, l'INR dans les ≤ 48 h précédant le début de l'étude doit revenir à ≤ 2 x LSN.
• Patients recevant un traitement chronique avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres agents immunosuppresseurs (les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés)
• - Patients présentant des preuves ou des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) ou de compression de la moelle épinière, sauf traitement préalable par chirurgie ou radiothérapie ET aucune progression de la maladie du SNC dans les 6 mois précédant l'inscription. Les patients ne doivent pas recevoir de corticothérapie chronique pour les métastases du SNC.
• Les patients qui ont des antécédents de conditions médicales graves ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :
• maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique nécessitant une supplémentation en oxygène au départ
• hypertension non contrôlée (c'est-à-dire, PAS> 180 mmHg ou DBP> 100 mmHg)
• toute infection/trouble actif (aigu ou chronique) ou non contrôlé qui altère la capacité d'évaluer le patient ou pour le patient de terminer l'étude
• une maladie du foie comme la cirrhose ou une maladie hépatique décompensée.
• Altération de la fonction gastro-intestinale pouvant nuire à l'absorption du BEZ235 (par ex. maladies ulcéreuses, nausées/vomissements incontrôlés ; diarrhée ≥ grade 2 ; syndromes de malabsorption après résection antérieure de l'intestin grêle)
• Patients immunodéprimés et/ou antécédents de séropositivité au VIH

Patients ayant des problèmes cardiaques antérieurs ou actuels, notamment :

• Antécédents d'angine de poitrine instable (à tout moment), d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA III, IV) (à tout moment), d'arythmie cardiaque grave non contrôlée (à tout moment), d'infarctus du myocarde ou d'accidents vasculaires cérébraux ≤ 6 mois avant le premier traitement à l'étude ou antécédent de dysfonction ventriculaire gauche
• réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de < 50 % lors du dépistage par échocardiogramme ou acquisition à portes multiples (MUGA)
• valvulopathies sévères avec atteinte documentée de la fonction cardiaque
• L'un des éléments suivants sur l'ECG de dépistage :
• Intervalle QTc > 480 msec (ou antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QTc)
• Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
• Bloc de branche gauche complet
• Toute anomalie de conduction nécessitant un stimulateur cardiaque
• Bradycardie sinusale symptomatique
• Toute arythmie ventriculaire à l'exception des contractions ventriculaires prématurées bénignes
• Arythmies supraventriculaires et nodales nécessitant un stimulateur cardiaque ou non contrôlées par des médicaments
• Péricardite symptomatique
• Cardiomyopathie documentée de toute cause
• Patientes enceintes ou allaitantes ; la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la βhCG sérique (> 5 mUI/mL).
• Patients refusant ou incapables de se conformer à une contraception à double barrière adéquate tout au long de l'essai et pendant 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude (par les hommes et les femmes). Cela inclut les considérations suivantes :
• Les contraceptifs hormonaux peuvent être affectés par les interactions avec le cytochrome P450 et ne sont donc considérés ni indiqués ni efficaces.
• Les méthodes barrières adéquates de contraception comprennent : le diaphragme, le préservatif (par le partenaire), le dispositif intra-utérin (cuivre), l'éponge ou le spermicide.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, adapté à l'âge, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL [pour les États-Unis uniquement : et œstradiol < 20 pg/mL] ou avez subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primitive et qui ne sont plus traitées depuis ≤ 3 ans, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et du carcinome in situ du col de l'utérus.
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a.
• Intolérance connue au médicament à l'étude (ou à l'un des excipients) et/ou hypersensibilité connue à l'inhibiteur de PI3K (par ex. GDC-0980), et/ou hypersensibilité connue aux rapamycines (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) ou l'un des excipients.