BEZ235 u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC)

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowany rak nerki. Zaawansowaną chorobę definiuje się jako nieoperacyjną, miejscowo nawracającą chorobę lub chorobę z przerzutami. Musi to zostać potwierdzone przeglądem patologicznym MSKCC z następującymi wymaganiami:
• Faza 1b: Dowolny podtyp histologiczny RCC.
• Faza 2: RCC typu jasnokomórkowego lub dominujący składnik jasnokomórkowy.

Pacjenci będą badani pod kątem wcześniejszych terapii systemowych:

• Faza 1b: Jakakolwiek wcześniejsza terapia.
• Faza 2: Progresja choroby po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu inhibitorem mTOR (takim jak ewerolimus, temsyrolimus, ridaforolimus). Inne wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe, w tym terapia ukierunkowana na VEGF (np. sunitynib, sorafenib, bewacyzumab) oraz immunoterapię (np. IL-2, interferon-α) są również dozwolone. Dowody na jednowymiarowo mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse i in. 2009).
• Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego, radioterapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤1 wg NCI CTCAE wersja 4.0.
• Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, który nie pogarsza się w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• 18 lat lub więcej.

Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące kryteria:

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/μl
• Płytki krwi ≥100 000/μl
• Hemoglobina ≥9,0 g/dl
• Stężenie wapnia w surowicy ≤12,0 mg/dl
• kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN); jeśli zostanie przekroczony, szacowany klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 30 ml/min
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN, przy bilirubinie bezpośredniej ≤ 1,5 x GGN)

• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy

  ≤3 x GGN (≤5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby)

• INR ≤ 2. (antykoagulacja warfaryną jest przeciwwskazana)
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) ≤ 140 mg/dl
• HgbA1c ≤ 8%
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤300 mg/dl, triglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego. Podpisany i opatrzony datą dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania przed poddaniem się procedurom przesiewowym badania.
• Chęć i zdolność podmiotu do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K (tylko część fazy 2).
• Pacjenci w ciągu 28 dni po poważnej operacji (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) lub po poważnym urazie.
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (paliatywna radioterapia zmian kostnych dozwolona, ​​jeśli została ukończona 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).
• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, immunoterapię lub inne badane środki ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Pacjenci obecnie przyjmujący leki, o których wiadomo, że są induktorami lub umiarkowanymi/silnymi inhibitorami CYP3A4 (lista znajduje się w tabeli 9.2) Pacjenci muszą odstawić te leki ≥ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Pacjenci obecnie otrzymujący leki ze znacznym ryzykiem wywołania torsades de pointes
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie solą sodową warfaryny (Coumadin®). Jeśli leczenie zostanie przerwane lub zmienione na inny antykoagulant przed włączeniem do badania, INR w ciągu ≤48 godzin przed rozpoczęciem badania musi powrócić do ≤2 x GGN.
• Pacjenci przewlekle leczeni ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe)
• Pacjenci z potwierdzonymi lub w wywiadzie przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że byli wcześniej leczeni chirurgicznie lub radioterapią ORAZ brak progresji choroby OUN w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. Pacjenci nie mogą być przewlekle leczeni kortykosteroidami z powodu przerzutów do OUN.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały ciężkie schorzenia lub inne schorzenia, które mogłyby mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
• objawowa wrodzona choroba płuc wymagająca suplementacji tlenem na początku badania
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (tj. SBP >180 mmHg lub DBP >100 mmHg)
• jakakolwiek czynna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja/zaburzenie, które upośledza zdolność oceny pacjenta lub ukończenia badania przez pacjenta
• choroba wątroby, taka jak marskość lub niewyrównana choroba wątroby.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą zaburzać wchłanianie BEZ235 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności/wymioty; biegunka ≥ stopnia 2; zespoły złego wchłaniania po wcześniejszej resekcji jelita cienkiego)
• Pacjenci z obniżoną odpornością i/lub historia seropozytywności HIV

Pacjenci z wcześniejszymi lub obecnymi problemami z sercem, w tym:

• Niestabilna dławica piersiowa w wywiadzie (w dowolnym momencie), objawowa zastoinowa niewydolność serca (NYHA III, IV) (w dowolnym czasie), poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (w dowolnym momencie), zawał mięśnia sercowego lub incydenty naczyniowo-mózgowe ≤ 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem lub historia dysfunkcji lewej komory
• zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu przesiewowym za pomocą echokardiogramu lub skanu z akwizycją wielu bramek (MUGA)
• ciężkie wady zastawkowe z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
• Którekolwiek z poniższych badań przesiewowych EKG:
• Odstęp QTc > 480 ms (lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w rodzinie)
• Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
• Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
• Wszelkie nieprawidłowości przewodzenia wymagające stymulatora
• Objawowa bradykardia zatokowa
• Każda arytmia komorowa z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
• Objawowe zapalenie osierdzia
• Udokumentowana kardiomiopatia dowolnej przyczyny
• pacjentki w ciąży lub karmiące piersią; Ciążę definiuje się jako stan kobiety po zapłodnieniu do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego βhCG w surowicy (> 5 mIU/ml).
• Pacjenci, którzy nie chcą lub nie mogą stosować odpowiedniej antykoncepcji z podwójną barierą w trakcie badania i przez 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (zarówno przez pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej). Obejmuje to następujące kwestie:
• Interakcje cytochromu P450 mogą wpływać na hormonalne środki antykoncepcyjne i dlatego nie są uważane za wskazane ani skuteczne.
• Do odpowiednich barierowych metod antykoncepcji należą: diafragma, prezerwatywa (przez partnera), wkładka wewnątrzmaciczna (miedziana), gąbka lub środek plemnikobójczy.
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy > 40 mIU/ml [tylko dla USA: i estradiol < 20 pg/ml] lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie i nieleczeni przez ≤ 3 lata, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy.
• Pacjenci, którzy otrzymali atenuowane żywe szczepionki w ciągu jednego tygodnia od włączenia do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a.
• Znana nietolerancja na badany lek (lub którąkolwiek substancję pomocniczą) i/lub znana nadwrażliwość na inhibitor PI3K (np. GDC-0980) i/lub znana nadwrażliwość na rapamycyny (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.