BEZ235 bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom. Eine fortgeschrittene Erkrankung wird als nicht resezierbare, lokal wiederkehrende Erkrankung oder metastasierende Erkrankung definiert. Dies muss durch eine MSKCC-Pathologieprüfung mit den folgenden Anforderungen bestätigt werden:
• Phase 1b: Jeder histologische Subtyp des RCC.
• Phase 2: RCC vom klarzelligen Typ oder vorherrschende klarzellige Komponente.

Die Patienten werden auf vorherige systemische Therapien untersucht:

• Phase 1b: Jede vorherige Therapie.
• Phase 2: Fortschreiten der Krankheit bei mindestens einer vorherigen Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor (wie Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus). Andere frühere systemische Therapien, einschließlich einer VEGF-gesteuerten Therapie (z. B. Sunitinib, Sorafenib, Bevacizumab) und Immuntherapie (z. B. IL-2, Interferon-α) sind ebenfalls zulässig. Nachweis einer eindimensional messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (Eisenhauer, Therasse et al. 2009).
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer systemischer Behandlungen, Strahlentherapie oder chirurgischer Eingriffe gemäß NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1.
• Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, der in den letzten 2 Wochen nicht abgenommen hat.
• 18 Jahre oder älter.

Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.000/μL
• Blutplättchen ≥100.000/μL
• Hämoglobin ≥9,0 g/dl
• Serumkalzium ≤12,0 mg/dl
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Wird dieser Wert überschritten, muss die geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min betragen
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 x ULN, bei direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

• Serum-Aspartat-Transaminase (AST) und Serum-Alanin-Transaminase (ALT)

  ≤3 x ULN (≤5 x ULN bei Lebermetastasen)

• INR ≤ 2. (Antikoagulation mit Warfarin ist kontraindiziert)
• Nüchternplasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dl
• HgbA1c ≤ 8 %
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤300 mg/dL, Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Behandlung mit geeigneten lipidsenkenden Medikamenten aufgenommen werden. Unterzeichnetes und datiertes Dokument mit Einverständniserklärung, aus dem hervorgeht, dass der Proband (oder ein rechtlich zulässiger Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde, bevor er sich den Screening-Verfahren der Studie unterzieht.
• Die Bereitschaft und Fähigkeit des Probanden, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Behandlung mit einem P13K-Inhibitor erhalten haben (nur Phase-2-Anteil).
• Patienten innerhalb von 28 Tagen nach einer größeren Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominal oder intrapelvin) oder einer erheblichen traumatischen Verletzung.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben (palliative Strahlentherapie bei Knochenläsionen ist zulässig, wenn sie 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde).
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie, Immuntherapie oder andere Prüfpräparate erhalten haben.

Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, die bekanntermaßen Induktoren oder mäßige/starke Inhibitoren von CYP3A4 sind (siehe Tabelle 9.2 für eine Liste), müssen solche Medikamente ≥ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung absetzen.

• Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, bei denen ein erhebliches Risiko besteht, Torsades de Pointes auszulösen
• Patienten, die derzeit eine Behandlung mit Warfarin-Natrium (Coumadin®) erhalten. Wenn die Behandlung vor der Aufnahme abgebrochen oder auf ein anderes Antikoagulans umgestellt wird, muss die INR innerhalb von ≤ 48 Stunden vor Studienbeginn auf ≤ 2 x ULN zurückfallen.
• Patienten, die eine chronische Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva erhalten (inhalative oder topische Steroide sind erlaubt)
• Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder einer Kompression des Rückenmarks, es sei denn, es wurde zuvor eine Operation oder Strahlentherapie durchgeführt UND innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung kein Fortschreiten der ZNS-Erkrankung. Patienten dürfen keine chronische Kortikosteroidtherapie wegen ZNS-Metastasen erhalten.
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit schwere Erkrankungen oder andere Erkrankungen aufgetreten sind, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie zum Beispiel:
• symptomatische intrinsische Lungenerkrankung, die zu Studienbeginn eine Sauerstoffergänzung erfordert
• unkontrollierte Hypertonie (d. h. SBP > 180 mmHg oder DBP > 100 mmHg)
• Jede aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte Infektion/Störung, die die Fähigkeit zur Beurteilung des Patienten oder den Abschluss der Studie durch den Patienten beeinträchtigt
• Lebererkrankungen wie Leberzirrhose oder dekompensierte Lebererkrankung.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, die die Aufnahme von BEZ235 beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit/Erbrechen; Durchfall ≥ Grad 2; Malabsorptionssyndrome nach vorheriger Dünndarmresektion)
• Immungeschwächte Patienten und/oder HIV-Seropositivität in der Vorgeschichte

Patienten mit früheren oder aktuellen Herzproblemen, einschließlich:

• Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris (jederzeit), symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA III, IV) (jederzeit), schwerwiegender unkontrollierter Herzrhythmusstörung (jederzeit), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Unfällen ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung oder Vorgeschichte einer linksventrikulären Dysfunktion
• reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von <50 % beim Screening mit Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multiple Gates Acquisition).
• schwere Herzklappenerkrankungen mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
• Einer der folgenden Punkte beim Screening-EKG:
• QTc-Intervall > 480 ms (oder familiäre Vorgeschichte einer angeborenen QTc-Verlängerung)
• Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Kompletter Linksschenkelblock
• Jede Leitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert
• Symptomatische Sinusbradykardie
• Jede ventrikuläre Arrhythmie mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
• Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können
• Symptomatische Perikarditis
• Dokumentierte Kardiomyopathie jeglicher Ursache
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen; Als Schwangerschaft gilt der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Serum-βhCG-Labortest (> 5 mIU/ml).
• Patienten, die während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (sowohl männliche als auch weibliche Patienten) nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine angemessene Verhütungsmethode mit doppelter Barriere einzuhalten. Dazu gehören folgende Überlegungen:
• Hormonelle Kontrazeptiva können durch Cytochrom P450-Wechselwirkungen beeinflusst werden und gelten daher als weder indiziert noch wirksam.
• Zu den geeigneten Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gehören: Zwerchfell, Kondom (vom Partner), Intrauterinpessar (Kupfer), Schwamm oder Spermizid.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sechs Monate lang eine spontane Amenorrhoe mit FSH-Spiegeln im Serum hatten > 40 mIU/ml [nur für die USA: und Östradiol < 20 pg/ml] oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde
• Patienten, bei denen in der Vorgeschichte ein anderes primäres Malignom aufgetreten ist und die seit ≤ 3 Jahren nicht mehr behandelt werden, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Patienten, die innerhalb einer Woche nach Studieneintritt abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind intranasale Grippe-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Varizellen- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament (oder einem der sonstigen Bestandteile) und/oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem PI3K-Inhibitor (z. B. GDC-0980) und/oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Rapamycine (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) oder einen der sonstigen Bestandteile.