GSK2636771 在具有磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 缺陷的晚期实体瘤受试者中的 I/IIa 期研究，首次在人类中进行

纳入标准：

预筛选第 1、2 和 3 部分

• 签署知情同意书时年满 18 岁且能够提供书面知情同意书的男性或女性，其中包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• 根据东部合作肿瘤组 (ECOG) 量表，体能状态评分为 0 或 1。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 有足够的存档肿瘤活检标本可用于 PTEN IHC 分析，或者受试者愿意接受新鲜肿瘤活检以进行 PTEN IHC 分析。

仅预筛选第 1 部分和第 2 部分

• 经组织学或细胞学证实诊断为以下对标准疗法无反应或没有批准或治愈疗法或拒绝标准疗法的受试者之一的以下实体瘤恶性肿瘤：子宫内膜癌（子宫内膜异位症），前列腺癌，卵巢癌，第一次或第二次复发的非小细胞肺癌、乳腺癌（ER、PR 和 HER2 阴性）、胃腺癌、结直肠癌、头/颈鳞状细胞癌、黑色素瘤或多形性胶质母细胞瘤（更具体的病史详见研究方案）。

仅预选第 3 部分

• 必须具有适合活检的肿瘤 仅限预筛选第 3 部分 CRPC 队列：前列腺癌，手术阉割或持续药物阉割（预筛选前大于或等于 8 周），以及
• 持续性疾病，标准治疗后有疾病进展的证据，包括先前使用多西紫杉醇和雄激素/雄激素受体定向治疗，包括恩杂鲁胺和/或阿比特龙
• 血清睾酮水平 <1.7 nmol/L 或 <50 ng/dL
• PSA 水平大于或等于 2.0 ng/mL 对于 CRC 队列：具有持续性疾病的 CRC，在标准治疗后有疾病进展的证据，标准治疗包括多药化疗方案并暴露于奥沙利铂和伊立替康。

对于信号发现扩展队列：对标准疗法无反应的指定肿瘤类型之一，或没有批准或治愈疗法，或受试者拒绝标准疗法，包括：

• 三阴性乳腺癌（ER、PR 和 HER2 阴性）、子宫内膜癌、胃癌、多形性胶质母细胞瘤、头/颈鳞状细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢筛查第 1、2 部分包括预筛查标准（以上） 和
• 对于第 1 部分和第 2 部分，经组织学或细胞学证实诊断为以下对标准疗法无反应或没有批准或治愈疗法或拒绝标准疗法的受试者之一的实体瘤恶性肿瘤：子宫内膜癌（endometriod），第一次或第二次复发的前列腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌（ER、PR 和 HER2 阴性）、胃腺癌、结直肠癌、头/颈鳞状细胞癌、黑色素瘤或多形性胶质母细胞瘤（更多具体疾病史在研究方案中有详细说明）。 对于第 3 部分，经组织学或细胞学证实诊断为以下对标准疗法无反应或没有批准或治愈疗法或拒绝标准疗法的受试者之一的实体瘤恶性肿瘤：子宫内膜癌（子宫内膜异位症）、前列腺癌，或胃腺癌。
• 所有先前的治疗相关毒性在治疗分配时必须符合美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版 <= 1 级（脱发除外），但周围神经病变除外，它必须是 <= 2 级。
• 充分的器官系统功能定义为ANC大于或等于1X10^9/L，过去7天没有生长因子，血红蛋白大于或等于9g/dL，过去7天没有输血，血小板大于或等于75X10 ^9/L 过去 7 天未输血，PT/INR 和 PTT 小于或等于 1.5XULN，总胆红素小于或等于 1.5XULN（分离胆红素 >1.5XULN 是可接受的，如果胆红素被分离，直接胆红素 < 35%)，AST 和 ALT 小于或等于 2.5XULN（存在肝转移时 AST/ALT 可高达 4XULN，但与胆红素升高无关），计算的肌酐清除率或 24 小时尿肌酐清除率更高大于或等于 50mL/min，心脏射血分数大于或等于超声心动图的 LLN。
• 有生育潜力的女性和有生育潜力的男性必须愿意在开始给药前后采用可接受的节育方法。 此外，有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前 14 天内的血清妊娠试验呈阴性。
• 使用经过分析验证的 IHC 测定或其他相关测定（例如 FISH），受试者必须患有具有 PTEN 缺陷记录的肿瘤。 使用档案肿瘤确定 PTEN 缺陷是可以接受的。 如果档案组织不可用或不能证实 PTEN 缺陷，新鲜的肿瘤样本将被接受用于筛查，而那些具有 PTEN 缺陷的人将符合条件。
• 作为 PD 扩展组（第 2 部分）的一部分注册的受试者必须同意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。

筛选第 3 部分包括预筛选标准（上文）和

• UPC <0.2
• 必须继续有适合活检的肿瘤
• 必须同意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检
• 具有生殖潜能的男性受试者：受试者必须同意在整个治疗期间和最后一次研究治疗剂量后的五天内使用有效的避孕措施。

排除标准：

预筛选第 1、2 和 3 部分

• 存在任何具有临床意义的 GI 异常或其他可能改变吸收的情况，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术。
• 先天性血小板功能缺陷病史（例如 Bernard-Soulier 综合征、Chediak-Higashi 综合征、Glanzmann 血小板无力症、储存库缺陷）
• 可能影响受试者安全或提供知情同意的任何严重或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况（包括实验室异常）。

筛选第 1、2 部分包括预筛选标准（上文）和

• 受试者在首次服用本研究中描述的研究药物之前的 14 天内接受过化学疗法、放射疗法、免疫疗法或其他抗癌疗法，包括研究药物。 前列腺癌的激素（例如，抗雄激素）疗法必须在入组前 4 至 6 周停止。 注意：患有前列腺癌的受试者可能会继续使用 LHRH 激动剂。 患有前列腺癌的受试者可能会继续服用低剂量泼尼松或泼尼松龙（每天最多 10 毫克），并且仍然有资格参加本研究。
• 目前在使用 GSK2636771 治疗期间使用违禁药物。 禁止目前使用阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷或替格瑞洛。 仅当受试者符合 PTT 和 INR 进入标准时才允许使用抗凝剂。 它们的使用必须根据当地机构惯例进行监控。
• 开始研究治疗前 28 天内患有活动性消化性溃疡病或腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。
• 最近 4 周内进行过任何大手术。
• 高血压控制不佳（定义为收缩压 >=150 mmHg 或舒张压 >100 mmHg，基于约 2 分钟间隔的 3 次测量的平均值）。 注意：在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物。
• 需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活动性感染。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）。

• 如果脑转移是：

  • 有症状的
  • 治疗（手术、放疗）但局部治疗后 1 个月临床和放射学不稳定（通过对比增强磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 评估），或
  • 无症状且未经治疗但最长尺寸>1 cm
  • 可以招募小的（最长尺寸 <= 1 厘米）、无症状的脑转移不需要立即局部治疗的受试者。
  • 注：服用稳定（即不变）皮质类固醇剂量超过一个月的受试者，或已停用皮质类固醇激素至少 2 周的受试者均可入组。 受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药超过 4 周
• QTcF 间期 >=470 毫秒。 如果筛查 QTcF >=470 毫秒，则应至少间隔 5 分钟再重复 2 次，并且应使用 3 次读数的平均值来确定是否合格。
• 其他有临床意义的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞。
• 在过去 6 个月内有心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术或支架置入术或旁路移植术的病史。
• 纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭。
• 基线心肌肌钙蛋白 (cT-n) >10% 变异系数 (CV)。
• 已知对研究治疗的任何成分过敏。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 与人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或实体器官移植相关的任何恶性肿瘤；已知 HIV 病史、已知乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原阳性病史（可纳入具有 HBV 清除实验室证据的受试者）或重组免疫印迹法证实的丙型肝炎病毒抗体阳性。

筛选第 3 部分包括预筛选标准（上文）和

• 既往治疗： 入组前 21 天内（或如果之前接受过含亚硝基脲或丝裂霉素 C 的治疗则为 42 天内）和/或每日或每周化疗之前的抗癌治疗（例如延迟毒性化疗、免疫疗法、生物疗法或化放疗）入组前 14 天内没有延迟毒性的可能性 • 入组前 30 天或五个半衰期（以较长者为准）内的研究药物
• 目前在研究治疗期间使用禁用药物或要求使用禁用药物 注：如果受试者符合 PTT 和 INR 进入标准（见表 6）并根据当地机构惯例进行监测，则允许当前使用抗凝剂. 注意：目前正在服用阿司匹林方案或在筛选时使用含阿司匹林产品的受试者必须同意在研究治疗首次给药前至少 10 天停用阿司匹林或含阿司匹林产品。 在研究第 22 天后并完成在此期间进行的所有评估，包括肿瘤活检、阿司匹林方案或使用含阿司匹林的产品，可以恢复仅 CRPC 队列：受试者可以继续使用 LHRH 激动剂（即亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林或组瑞林）、低剂量泼尼松或泼尼松龙（高达 10 毫克/天）或双膦酸盐（如果剂量稳定至少 4 周）且不中断，并且仍然符合本研究的条件。
• 任何未解决的大于或等于 2 级（根据 CTCAE，v 4.0）先前抗癌治疗的毒性，脱发或 2 级贫血（如果血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL）除外
• 任何大于或等于 3 级（根据 CTCAE，v 4.0）的电解质异常
• 任何大于或等于 2 级（根据 CTCAE，v 4.0）的低钙血症（除非离子钙小于或等于 1 级）、低钾血症、低钠血症、低镁血症或有症状的低磷血症
• 入组前 28 天内有活动性消化性溃疡病或腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿病史
• 入组前 28 天内曾做过大手术
• 高血压控制不佳（定义为收缩压≥150 mmHg 或舒张压 >100 mmHg，基于大约 2 分钟间隔的三次测量的平均值） 注意：允许在 30 分钟内开始或调整抗高血压药物入学前几天。
• 需要静脉或口服抗感染治疗的已知活动性感染
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）
• 如果脑转移有症状并经过治疗（手术、放疗）但在局部治疗（通过对比增强 MRI 或 CT 评估）一个月后临床和影像学不稳定，或无症状和未经治疗但最长尺寸> 1 厘米注：可以招募不需要立即局部治疗的小（最长尺寸小于或等于 1 厘米）、无症状脑转移的受试者。

注意：接受稳定（即不变）剂量皮质类固醇超过 30 天的受试者或在首次研究治疗剂量前 14 天内未接受皮质类固醇的受试者可能会被纳入。 受试者不得在入组前 28 天内接受过酶诱导抗惊厥药。

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项： QTcF 大于或等于 470 毫秒 注意：如果首次筛查 QTcF 大于或等于 470 毫秒，则应至少间隔五分钟再重复两次心电图，平均应使用三个读数中的一个来确定是否合格。 有临床意义的 ECG 异常，包括二度（II 型）或三度 AV 传导阻滞、心肌梗死病史、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术、支架置入术或旁路移植术，入组前六个月内，III 级或 NYHA 功能分类系统定义的 IV 心力衰竭，左心室射血分数 (LVEF) 低于机构 LLN，注意：如果机构不存在 LLN，则使用 LVEF <50%，基线 cTnI >10% CV , NTproBNP 大于或等于 300 pg/mL, 已知心脏转移
• 已知对 GSK2636771 的任何成分过敏。
• 对于肿瘤特异性扩增队列：仅限 CRC 和信号发现扩增队列：怀孕、哺乳或积极哺乳的女性受试者
• 已知或活跃：乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体