En fase I/IIa, første gang hos mennesker, undersøgelse af GSK2636771 i forsøgspersoner med avancerede solide tumorer med fosfatase- og tensinhomolog (PTEN) mangel

Inklusionskriterier:

Forundersøgelse af del 1, 2 og 3

• Mand eller kvinde, der er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular og i stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Performance Status score på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Tilstrækkelig arkivtumorbiopsiprøve er tilgængelig til PTEN IHC-analyse, eller forsøgspersonen er villig til at gennemgå en frisk tumorbiopsi til PTEN IHC-analyse.

Kun forscreening af del 1 og 2

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende maligniteter i solide tumorer, som ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling eller for forsøgspersoner, der nægter standardbehandling: Endometriecancer (endometriod), prostatacancer, ovariecancer, Ikke-småcellet lungecancer, brystkræft (ER, PR og HER2 negativ), gastrisk adenocarcinom, kolorektal cancer, hoved/hals pladecellekræft, melanom eller Glioblastoma multiformae ved første eller anden recidiv (mere specifik sygdomshistorie er detaljeret i undersøgelsesprotokollen).

Kun forudgående screening af del 3

• Skal have tumor modtagelig for biopsi Kun før-screening Del 3 CRPC-kohorte: prostata-adenokarcinom, kirurgisk kastreret eller kontinuerligt medicinsk kastreret (i mere end eller lig med 8 uger før præ-screening), og
• persisterende sygdom med tegn på sygdomsprogression efter standardbehandling(er), inklusive tidligere behandling med docetaxel og androgen/androgen receptor-styret terapi, herunder enzalutamid og/eller abirateron
• serum testosteronniveau <1,7 nmol/L eller <50 ng/dL
• PSA-niveau på mere end eller lig med 2,0 ng/ml For CRC-kohorte: CRC med vedvarende sygdom med tegn på sygdomsprogression efter standardterapi(er), der inkluderede multi-agent kemoterapiregime(r) med eksponering for oxaliplatin og irinotecan.

For signalfindende ekspansionskohorte: en af ​​de specificerede tumortyper, der ikke reagerer på standardterapier, eller som der ikke er nogen godkendt eller helbredende behandling for, eller for hvilke forsøgspersoner har nægtet standardbehandling, herunder:

• Tredobbelt negativ brystkræft (ER, PR og HER2 negativ), Endometriod, Gastrisk, Glioblastoma multiformae, Hoved/hals pladecellekræft, Melanom, Ikke-småcellet lungekræft, Ovariescreening Del 1, 2 inkluderer forudgående screeningskriterier (ovenfor ) og
• For del 1 og 2, histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende solide tumormaligniteter, som ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling, eller for forsøgspersoner, der nægter standardbehandling: Endometriecancer (endometriod), Prostatacancer, Ovariecancer, Ikke-småcellet lungekræft, Brystkræft (ER, PR og HER2 negativ), Gastrisk adenokarcinom, kolorektal cancer, Hoved/hals pladecellekræft, Melanom eller Glioblastoma multiformae ved første eller anden gentagelse (mere specifik sygdomshistorie er detaljeret beskrevet i undersøgelsesprotokollen). For del 3, histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende solide tumormaligniteter, der ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling eller for forsøgspersoner, der nægter standardbehandling: Endometriecancer (endometriod), prostatacancer eller gastrisk adenocarcinom.
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, <=Grade 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for behandlingstildeling med undtagelse af perifer neuropati, som skal være <=Grade 2.
• Tilstrækkelig organsystemfunktion defineret som ANC større end eller lig med 1X10^9/L uden vækstfaktor i de seneste 7 dage, hæmoglobin større end eller lig med 9g/dL uden transfusion i de seneste 7 dage, blodplader større end eller lig med 75X10 ^9/L uden transfusion inden for de seneste 7 dage, PT/INR og PTT mindre end eller lig med 1,5XULN, total bilirubin mindre end eller lig med 1,5XULN (isoleret bilirubin >1,5XULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35%), ASAT og ALAT mindre end eller lig med 2,5XULN (AST/ALT kan være op til 4XULN i nærvær af levermetastaser, men kan ikke associeres med forhøjet bilirubin), beregnet kreatininclearance eller 24-timers urinkreatininclearance større end eller lig med 50 ml/min, hjerteudstødningsfraktion større end eller lig med LLN ved ekkokardiografi.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med reproduktionspotentiale skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder før og efter påbegyndelse af dosering. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Forsøgspersoner skal have tumorer med en dokumenteret PTEN-mangel ved hjælp af et analytisk valideret IHC-assay eller andet korrelativt assay (f.eks. FISH). Bestemmelse af PTEN-mangel ved hjælp af arkivtumor er acceptabel. Hvor arkivvæv ikke er tilgængeligt eller ikke bekræfter PTEN-mangel, vil en frisk tumorprøve være acceptabel til screening, og dem med PTEN-mangel vil være berettigede.
• Forsøgspersoner, der er tilmeldt som en del af PD-ekspansionsgruppen (del 2), skal acceptere at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling.

Screening Del 3 omfatter forudgående screeningskriterier (ovenfor) og

• UPC <0,2
• Skal fortsat have tumor modtagelig for biopsi
• Skal acceptere at gennemgå både forbehandling og under-behandling tumorbiopsier
• Mandlige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale: Forsøgspersonerne skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i fem dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forundersøgelse af del 1, 2 og 3

• Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant GI-abnormitet eller anden tilstand, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Anamnese med medfødt trombocytfunktionsdefekt (f.eks. Bernard-Soulier syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombastheni, lagerpooldefekt)
• Enhver alvorlig eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed eller give informeret samtykke.

Screening Del 1, 2 inkluderer forudgående screeningskriterier (ovenfor) og

• Forsøgspersonen har haft kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller anden anti-cancerterapi, herunder forsøgslægemidler, inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet beskrevet i denne undersøgelse. Hormonelle (f.eks. anti-androgen) behandlinger for prostatacancer skal stoppes 4 til 6 uger før tilmelding. BEMÆRK: Personer med prostatacancer kan forblive på LHRH-agonister. Forsøgspersoner med prostatacancer kan forblive på lavdosis prednison eller prednisolon (op til 10 mg pr. dag) og stadig være berettiget til denne undersøgelse.
• Aktuel brug af forbudt medicin under behandling med GSK2636771. Nuværende brug af aspirin, clopidogrel, ticlopidin, prasugrel eller ticagrelor er forbudt. Antikoagulantia er kun tilladt, hvis forsøgspersonen opfylder PTT- og INR-indgangskriterierne. Deres brug skal overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Aktiv mavesårsygdom eller anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Enhver større operation inden for de sidste fire uger.
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk på >=150 mmHg eller diastolisk blodtryk på >100 mmHg baseret på et gennemsnit af 3 målinger med ca. 2 minutters intervaller). BEMÆRK: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart.
• Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).

• Individer med hjernemetastaser fra primære tumorer i ikke-centralnervesystemet (CNS) er udelukket, hvis deres hjernemetastaser er:

  • Symptomatisk
  • Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil en måned efter lokal terapi (vurderet ved kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]), ELLER
  • Asymptomatisk og ubehandlet men >1 cm i den længste dimension
  • Forsøgspersoner med små (<=1 cm i den længste dimension), asymptomatiske hjernemetastaser, som ikke har behov for øjeblikkelig lokal terapi, kan tilmeldes.
  • BEMÆRK: Personer på en stabil (dvs. uændret) dosis af kortikosteroider i mere end en måned, eller personer, der har været ude af kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i mere end 4 uger
• QTcF-interval >=470 msek. Hvis en screening QTcF er >=470 msek, skal den gentages yderligere 2 gange med mindst 5 minutters mellemrum, og gennemsnittet af de 3 aflæsninger skal bruges til at bestemme egnethed.
• Andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder 2. grads (type II) eller 3. grads atrioventrikulær blokering.
• Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder.
• Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem.
• Baseline hjertetroponin (cT-n) >10 % varians koefficient (CV).
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Enhver malignitet relateret til human immundefektvirus (HIV) eller solid organtransplantation; anamnese med kendt HIV, anamnese med kendt hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigenpositivitet (personer med dokumenteret laboratoriebevis for HBV-clearance kan være inkluderet) eller positivt hepatitis C-virusantistof bekræftet ved rekombinant immunoblotassay.

Screening Del 3 omfatter forudgående screeningskriterier (ovenfor) og

• Tidligere behandling med: Anti-cancerterapi (f.eks. kemoterapi med forsinket toksicitet, immunterapi, biologisk terapi eller kemoradiation) inden for 21 dage (eller inden for 42 dage, hvis tidligere nitrosourea- eller mitomycin C-holdig behandling) før tilmelding og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før indskrivning • Undersøgelseslægemidler inden for 30 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er længst, før tilmelding
• Nuværende brug af forbudt(e) medicin(er) eller krav om forbudt(e) medicin(er) under undersøgelsesbehandling BEMÆRK: Aktuel brug af antikoagulantia er tilladt, hvis forsøgspersonen opfylder PTT- og INR-indgangskriterierne (se tabel 6) og overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis . BEMÆRK: Forsøgspersoner, der i øjeblikket er i aspirinbehandling eller bruger aspirinholdige produkter på screeningstidspunktet SKAL acceptere at seponere aspirin eller aspirinholdige produkter mindst 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Efter undersøgelsesdag 22 og afslutning af alle vurderinger, der skal udføres i denne periode, inklusive tumorbiopsier, kan aspirinkuren eller brugen af ​​aspirinholdige produkter kun genoptages CRPC-kohorte: forsøgspersoner kan forblive på LHRH-agonister (dvs. leuprolid) , goserelin, triptorelin eller histrelin), lavdosis prednison eller prednisolon (op til 10 mg/dag) eller bisfosfonater (hvis på stabil dosis i mindst fire uger) uden afbrydelse og forbliver kvalificerede til denne undersøgelse.
• Enhver uafklaret toksicitet, der er større end eller lig med grad 2 (pr. CTCAE, v 4.0) fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci eller grad 2 anæmi (hvis hæmoglobin er større end eller lig med 9,0 g/dL)
• Enhver elektrolytabnormitet, der er større end eller lig med grad 3 (pr. CTCAE, v 4.0)
• Enhver større end eller lig med grad 2 (pr. CTCAE, v 4.0) hypocalcæmi (undtagen hvor ioniseret calcium er mindre end eller lig med grad 1), hypokaliæmi, hyponatriæmi, hypomagnesiæmi eller symptomatisk hypofosfatæmi
• Aktiv mavesår sygdom eller anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal byld inden for 28 dage før tilmelding
• Tidligere større operation inden for 28 dage før indskrivning
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk på ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk på >100 mmHg baseret på et gennemsnit af tre målinger med ca. 2 minutters intervaller) BEMÆRK: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden for 30 dage før tilmelding.
• Kendt aktiv infektion, der kræver IV eller oral anti-infektionsbehandling
• Tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom)
• Personer med hjernemetastaser fra ikke-CNS primær tumor er udelukket, hvis hjernemetastaser er symptomatiske og behandlede (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabile en måned efter lokal behandling (vurderet ved kontrastforstærket MR eller CT), ELLER asymptomatisk og ubehandlet, men >1 cm i den længste dimension BEMÆRK: Forsøgspersoner med små (mindre end eller lig med 1 cm i den længste dimension), asymptomatiske hjernemetastaser, som ikke har behov for øjeblikkelig lokal terapi, kan tilmeldes.

BEMÆRK: Forsøgspersoner, der modtager en stabil (dvs. uændret) dosis kortikosteroider i >30 dage, eller forsøgspersoner, der ikke har modtaget kortikosteroider inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, kan tilmeldes. Forsøgspersoner må ikke have modtaget enzym-inducerende antikonvulsiva inden for 28 dage før indskrivning.

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et eller flere af følgende: QTcF større end eller lig med 470 msek. BEMÆRK: Hvis første screening QTcF er større end eller lig med 470 msek., skal EKG gentages yderligere to gange med mindst fem minutters mellemrum og gennemsnittet af de tre aflæsninger skal bruges til at bestemme støtteberettigelse. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder andengrads (Type II) eller tredjegrads AV-blok, anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste seks måneder før tilmelding, klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af NYHAs funktionelle klassifikationssystem, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under den institutionelle LLN, BEMÆRK: Hvis der ikke findes et LLN på en institution, så brug LVEF <50 %, baseline cTnI >10 % CV , NTproBNP større end eller lig med 300 pg/mL, Kendte hjertemetastaser
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i GSK2636771.
• For tumorspecifik ekspansionskohorte: Kun CRC og signalfindende ekspansionskohorter: Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller ammer aktivt
• Kendt eller aktiv: Hepatitis B overfladeantigen eller Hepatitis C antistof