Een fase I/IIa, eerste keer bij mensen, studie van GSK2636771 bij proefpersonen met vergevorderde vaste tumoren met fosfatase- en tensine-homoloog (PTEN)-deficiëntie

Inclusiecriteria:

Pre-screening delen 1, 2 en 3

• Man of vrouw ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Prestatiestatusscore van 0 of 1 volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden.
• Er is voldoende gearchiveerd tumorbiopsiespecimen beschikbaar voor PTEN IHC-analyse, of de proefpersoon is bereid een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan voor PTEN IHC-analyse.

Alleen pre-screening delen 1 en 2

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende maligniteiten van solide tumoren die niet reageren op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat of voor personen die standaardtherapie weigeren: endometriumkanker (endometrioïde), prostaatkanker, eierstokkanker, Niet-kleincellige longkanker, borstkanker (ER-, PR- en HER2-negatief), adenocarcinoom van de maag, colorectale kanker, plaveiselcelcarcinoom van hoofd/hals, melanoom of multiform glioblastoom bij eerste of tweede recidief (meer specifieke ziektegeschiedenis wordt beschreven in het studieprotocol).

Alleen voorvertoning deel 3

• Moet een tumor hebben die vatbaar is voor biopsie Pre-screening Deel 3 CRPC alleen cohort: prostaatadenocarcinoom, chirurgisch gecastreerd of continu medisch gecastreerd (gedurende meer dan of gelijk aan 8 weken voorafgaand aan pre-screening), en
• aanhoudende ziekte met bewijs van ziekteprogressie na standaardtherapie(ën) waaronder eerdere behandeling met docetaxel en androgeen/androgeenreceptorgerichte therapie, waaronder enzalutamide en/of abirateron
• serumtestosteronspiegel <1,7 nmol/L of <50 ng/dL
• PSA-waarde groter dan of gelijk aan 2,0 ng/ml Voor CRC-cohort: CRC met aanhoudende ziekte met bewijs van ziekteprogressie na standaardtherapie(ën) waaronder chemotherapieregime(s) met meerdere middelen met blootstelling aan oxaliplatine en irinotecan.

Voor Signal-finding Expansion Cohort: een van de gespecificeerde tumortypes die niet reageert op standaardtherapieën, of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat, of waarvoor proefpersonen standaardtherapie hebben geweigerd, waaronder:

• Triple-negatieve borstkanker (ER-, PR- en HER2-negatief), endometriod, maag, glioblastoom multiformae, hoofd/hals plaveiselcelcarcinoom, melanoom, niet-kleincellige longkanker, eierstokscreening Delen 1, 2 omvatten criteria voor prescreening (hierboven ) En
• Voor delen 1 en 2, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende maligniteiten van een solide tumor die niet reageert op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat of voor proefpersonen die standaardtherapie weigeren: Endometriumkanker (endometrioïde), Prostaatkanker, eierstokkanker, niet-kleincellige longkanker, borstkanker (ER-, PR- en HER2-negatief), adenocarcinoom van de maag, dikkedarmkanker, plaveiselcelcarcinoom van hoofd/hals, melanoom of multiform glioblastoom bij eerste of tweede recidief (meer specifieke ziektegeschiedenis wordt beschreven in het onderzoeksprotocol). Voor deel 3, histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende maligniteiten van solide tumoren die niet reageren op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat of voor personen die standaardtherapie weigeren: endometriumkanker (endometrioïde), prostaatkanker of adenocarcinoom van de maag.
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten voldoen aan de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0, <=Graad 1 (behalve alopecia) van het National Cancer Institute (NCI) op het moment dat de behandeling wordt toegewezen, met uitzondering van perifere neuropathie, die moet wees <= Graad 2.
• Adequate orgaansysteemfunctie gedefinieerd als ANC groter dan of gelijk aan 1X10^9/L zonder groeifactor in de afgelopen 7 dagen, hemoglobine groter dan of gelijk aan 9g/dL zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen, bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75X10 ^9/L zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen, PT/INR en PTT kleiner dan of gelijk aan 1,5XULN, totaal bilirubine kleiner dan of gelijk aan 1,5XULN (geïsoleerd bilirubine >1,5XULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%), ASAT en ALAT lager dan of gelijk aan 2,5XULN (AST/ALAT kan oplopen tot 4XULN in de aanwezigheid van levermetastasen, maar kan niet worden geassocieerd met verhoogd bilirubine), berekende creatinineklaring of 24-uurs urinecreatinineklaring hoger dan of gelijk aan 50 ml/min, cardiale ejectiefractie groter dan of gelijk aan LLN door middel van echocardiografie.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen voor en na de start van de dosering. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Proefpersonen moeten tumoren hebben met een gedocumenteerde PTEN-deficiëntie met behulp van een analytisch gevalideerde IHC-assay of een andere correlatieve assay (bijv. FISH). Bepaling van PTEN-deficiëntie met behulp van archieftumor is acceptabel. Waar archiefweefsel niet beschikbaar is of PTEN-deficiëntie niet bevestigt, is een vers tumormonster acceptabel voor screening en komen degenen met PTEN-deficiëntie in aanmerking.
• Proefpersonen die zijn ingeschreven als onderdeel van de PD-expansiegroep (Deel 2) moeten ermee instemmen om vóór en tijdens de behandeling tumorbiopten te ondergaan.

Screening Deel 3 bevat Pre-screening criteria (hierboven) en

• UPC <0,2
• Moet een tumor blijven hebben die vatbaar is voor biopsie
• Moet ermee instemmen om tumorbiopten zowel vóór de behandeling als tijdens de behandeling te ondergaan
• Mannelijke proefpersonen met voortplantingsvermogen: Proefpersonen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende vijf dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Pre-screening delen 1, 2 en 3

• Aanwezigheid van klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen of andere aandoeningen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Voorgeschiedenis van congenitaal defect van de bloedplaatjesfunctie (bijv. Bernard-Soulier-syndroom, Chediak-Higashi-syndroom, Glanzmann-trombasthenie, opslagpooldefect)
• Elke ernstige of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de proefpersoon of het geven van geïnformeerde toestemming zou kunnen verstoren.

Screening Delen 1, 2 bevatten Pre-screening criteria (hierboven) en

• Proefpersoon heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het in dit onderzoek beschreven onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of andere antikankertherapie gehad, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen. Hormonale (bijv. antiandrogeen) therapieën voor prostaatkanker moeten 4 tot 6 weken voorafgaand aan inschrijving worden gestopt. OPMERKING: Personen met prostaatkanker kunnen LHRH-agonisten blijven gebruiken. Personen met prostaatkanker kunnen een lage dosis prednison of prednisolon (tot 10 mg per dag) blijven gebruiken en toch in aanmerking komen voor dit onderzoek.
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie tijdens behandeling met GSK2636771. Huidig ​​gebruik van aspirine, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel of ticagrelor is verboden. Antistollingsmiddelen zijn alleen toegestaan ​​als de proefpersoon voldoet aan de toelatingscriteria voor PTT en INR. Het gebruik ervan moet worden gecontroleerd in overeenstemming met de lokale institutionele praktijk.
• Actieve maagzweer of voorgeschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Elke grote operatie in de afgelopen vier weken.
• Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk van >=150 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg op basis van een gemiddelde van 3 metingen met tussenpozen van ongeveer 2 minuten). OPMERKING: Starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Bekende actieve infectie die parenterale of orale anti-infectieuze behandeling vereist.
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte).

• Proefpersonen met hersenmetastasen van primaire tumoren van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) worden uitgesloten als hun hersenmetastasen:

  • Symptomatisch
  • Behandeld (chirurgie, radiotherapie) maar niet klinisch en radiografisch stabiel een maand na lokale therapie (zoals beoordeeld door middel van contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]), OF
  • Asymptomatisch en onbehandeld maar >1 cm in de langste dimensie
  • Proefpersonen met kleine (<=1 cm in de langste afmeting), asymptomatische hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven.
  • OPMERKING: Proefpersonen op een stabiele (d.w.z. ongewijzigde) dosis corticosteroïden gedurende meer dan een maand, of degenen die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer hebben gebruikt, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen moeten ook gedurende meer dan 4 weken geen enzym-inducerende anticonvulsiva gebruiken
• QTcF-interval >=470 msec. Als een screening QTcF >=470 msec is, moet deze nog 2 keer worden herhaald met een tussenpoos van ten minste 5 minuten en moet het gemiddelde van de 3 metingen worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt.
• Andere klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder 2e graads (type II) of 3e graads atrioventriculair blok.
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen 6 maanden.
• Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association.
• Baseline cardiaal troponine (cT-n) >10% variantiecoëfficiënt (CV).
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Elke maligniteit die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een transplantatie van een solide orgaan; voorgeschiedenis van bekend HIV, voorgeschiedenis van bekend hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeenpositiviteit (proefpersonen met gedocumenteerd laboratoriumbewijs van HBV-klaring kunnen worden ingeschreven) of positief hepatitis C-virusantilichaam bevestigd door recombinant immunoblot-assay.

Screening Deel 3 bevat Pre-screening criteria (hierboven) en

• Voorafgaande behandeling met: Antikankertherapie (bijv. chemotherapie met vertraagde toxiciteit, immunotherapie, biologische therapie of chemoradiatie) binnen 21 dagen (of binnen 42 dagen indien eerdere behandeling met nitrosoureum of mitomycine C) voorafgaand aan inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder kans op vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving • Onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan inschrijving
• Huidig ​​gebruik van verboden medicatie(s) of vereiste van verboden medicatie(s) tijdens de studiebehandeling OPMERKING: Huidig ​​gebruik van anticoagulantia is toegestaan ​​als de proefpersoon voldoet aan de PTT- en INR-toelatingscriteria (zie tabel 6) en wordt gecontroleerd in overeenstemming met de plaatselijke praktijk van de instelling . OPMERKING: Proefpersonen die momenteel een aspirineregime volgen of aspirinebevattende producten gebruiken op het moment van de screening MOETEN ermee instemmen om ten minste 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling te stoppen met aspirine of aspirinebevattende producten. Na studiedag 22 en voltooiing van alle beoordelingen die tijdens deze periode moeten worden uitgevoerd, inclusief tumorbiopten, kan het aspirineregime of het gebruik van aspirinebevattende producten worden hervat. gosereline, triptoreline of histreline), lage dosis prednison of prednisolon (tot 10 mg/dag), of bisfosfonaten (indien op stabiele dosis gedurende ten minste vier weken) zonder onderbreking en in aanmerking blijven komen voor deze studie.
• Elke onopgeloste toxiciteit groter dan of gelijk aan graad 2 (volgens CTCAE, v 4.0) van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia of graad 2 anemie (als hemoglobine groter is dan of gelijk is aan 9,0 g/dl)
• Elke grotere dan of gelijk aan Graad 3 (volgens CTCAE, v 4.0) elektrolytafwijking
• Alles hoger dan of gelijk aan graad 2 (volgens CTCAE, v 4.0) hypocalciëmie (behalve wanneer geïoniseerd calcium minder is dan of gelijk aan graad 1), hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie of symptomatische hypofosfatemie
• Actieve maagzweer of voorgeschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Eerdere grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk van ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk van >100 mmHg op basis van een gemiddelde van drie metingen met tussenpozen van ongeveer 2 minuten) OPMERKING: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​binnen 30 dagen voor de inschrijving.
• Bekende actieve infectie die IV of orale anti-infectieuze behandeling vereist
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings-, lever-, nier- of hartziekte)
• Proefpersonen met hersenmetastasen van een niet-CZS primaire tumor worden uitgesloten als de hersenmetastasen symptomatisch zijn en worden behandeld (chirurgie, radiotherapie), maar niet klinisch en radiografisch stabiel zijn één maand na lokale therapie (zoals beoordeeld met contrastversterkte MRI of CT), OF asymptomatisch en onbehandeld maar >1 cm in de langste dimensie OPMERKING: Proefpersonen met kleine (minder dan of gelijk aan 1 cm in de langste dimensie), asymptomatische hersenmetastasen die geen onmiddellijke lokale therapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven.

OPMERKING: Proefpersonen die gedurende >30 dagen een stabiele (d.w.z. onveranderde) dosis corticosteroïden krijgen of proefpersonen die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen corticosteroïden hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven. Proefpersonen mogen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving geen enzyminducerende anticonvulsiva hebben gekregen.

• Voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: QTcF groter dan of gelijk aan 470 msec OPMERKING: Als de eerste screening QTcF groter is dan of gelijk is aan 470 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald met een tussenpoos van ten minste vijf minuten en het gemiddelde van de drie metingen moet worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt. Klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads AV-blok, voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek, stenting of bypasstransplantatie in de afgelopen zes maanden voorafgaand aan inschrijving, klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van NYHA, linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder de institutionele LLN, OPMERKING: als er geen LLN bestaat in een instelling, gebruik dan LVEF <50%, Baseline cTnI >10% CV , NTproBNP groter dan of gelijk aan 300 pg/ml, Bekende hartmetastasen
• Bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van GSK2636771.
• Voor tumorspecifieke expansiecohorten: alleen CRC- en signaalvindende expansiecohorten: vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of actief borstvoeding geven
• Bekend of actief: Hepatitis B-oppervlakteantigeen of Hepatitis C-antilichaam