Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) 결핍이 있는 진행성 고형 종양이 있는 피험자에서 GSK2636771에 대한 임상 I/IIa, 인간 최초 연구

포함 기준:

사전 심사 1, 2, 3부

• 사전 동의서에 서명할 당시 18세 이상이고 서면 사전 동의를 제공할 수 있는 남성 또는 여성. 여기에는 동의서에 나열된 요구 사항 및 제한 사항 준수가 포함됩니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 척도에 따른 수행 상태 점수 0 또는 1.
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다.
• PTEN IHC 분석을 위해 충분한 보관 종양 생검 표본을 사용할 수 있거나 피험자가 PTEN IHC 분석을 위해 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있습니다.

사전심사 파트 1, 2만

• 표준 요법에 반응하지 않거나 승인된 치료 요법이 없거나 표준 요법을 거부하는 피험자에 대한 다음 고형 종양 악성 종양 중 하나의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단: 자궁내막암(자궁내막양), 전립선암, 난소암, 비소세포 폐암, 유방암(ER, PR 및 HER2 음성), 위 선암종, 대장암, 두경부 편평 세포 암종, 흑색종 또는 1차 또는 2차 재발 시 다형 교모세포종(자세한 질병 이력은 연구 프로토콜).

사전심사 3부만

• 생검 사전 스크리닝 파트 3 CRPC 코호트에만 해당하는 종양이 있어야 함: 외과적으로 거세되었거나 지속적으로 의학적으로 거세된 전립선 선암종(사전 스크리닝 전 8주 이상 동안), 및
• 엔잘루타마이드 및/또는 아비라테론을 포함한 안드로겐/안드로겐 수용체 지시 요법 및 도세탁셀을 사용한 사전 치료를 포함하는 표준 요법 후 질병 진행의 증거가 있는 지속성 질환
• 혈청 테스토스테론 수치 <1.7nmol/L 또는 <50ng/dL
• 2.0 ng/mL 이상의 PSA 수준 CRC 코호트의 경우: 옥살리플라틴 및 이리노테칸에 노출된 다제 화학요법(들)을 포함하는 표준 요법(들) 이후 질병 진행의 증거가 있는 지속성 질병이 있는 CRC.

신호 발견 확장 코호트의 경우: 표준 요법에 반응하지 않거나, 승인 또는 치료 요법이 없거나, 피험자가 다음을 포함하여 표준 요법을 거부한 지정된 종양 유형 중 하나입니다.

• 삼중음성유방암(ER, PR, HER2 음성), 자궁내막양, 위암, 다형교모세포종, 두경부편평상피암, 흑색종, 비소세포폐암, 난소선별검사 1부, 2부에는 사전선별기준(상기 ) 그리고
• 파트 1 및 2의 경우, 표준 요법에 반응하지 않거나 승인 또는 치유 요법이 없거나 표준 요법을 거부하는 피험자에 대한 다음 고형 종양 악성 종양 중 하나의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단: 자궁내막암(자궁내막양), 전립선암, 난소암, 비소세포폐암, 유방암(ER, PR 및 HER2 음성), 위 선암종, 대장암, 두경부 편평 세포 암종, 흑색종 또는 1차 또는 2차 재발 시 다형교모세포종(자세히 특정 질병 이력은 연구 프로토콜에 자세히 설명되어 있습니다. 파트 3의 경우, 표준 요법에 반응하지 않거나 승인 또는 치유 요법이 없거나 표준 요법을 거부하는 피험자에 대한 다음 고형 종양 악성 종양 중 하나의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단: 자궁내막암(자궁내막양), 전립선암 , 또는 위 선암종.
• 이전의 모든 치료 관련 독성은 말초 신경병증을 제외하고 치료 할당 시점에 National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE), 버전 4.0, <=1등급(탈모 제외)이어야 합니다. <=등급 2이어야 합니다.
• 지난 7일 동안 성장 인자 없이 ANC가 1X10^9/L 이상, 지난 7일 동안 수혈 없이 헤모글로빈이 9g/dL 이상, 혈소판이 75X10 이상으로 정의된 적절한 장기 시스템 기능 지난 7일 동안 수혈 없이 ^9/L, PT/INR 및 PTT가 1.5XULN 이하, 총 빌리루빈이 1.5XULN 이하(빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈 < 35%), AST 및 ALT가 2.5XULN 이하(간 전이가 있는 경우 AST/ALT는 최대 4XULN일 수 있지만 상승된 빌리루빈과 연관될 수 없음), 계산된 크레아티닌 청소율 또는 24시간 소변 크레아티닌 청소율 초과 50mL/min 이상, 심초음파에서 LLN 이상인 심장박출률.
• 가임기 여성과 가임기 남성은 투여 시작 전과 후에 수용 가능한 산아제한 방법을 시행할 의향이 있어야 합니다. 또한, 가임 여성은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다.
• 피험자는 분석적으로 검증된 IHC 분석 또는 기타 상관 분석(예: FISH)을 사용하여 문서화된 PTEN 결핍이 있는 종양을 가지고 있어야 합니다. 보관 종양을 사용한 PTEN 결핍의 결정이 허용됩니다. 보관 조직을 사용할 수 없거나 PTEN 결핍이 확인되지 않는 경우, 신선한 종양 샘플이 스크리닝에 허용되며 PTEN 결핍이 있는 사람이 적합합니다.
• PD 확장 그룹(파트 2)의 일부로 등록된 피험자는 치료 전 및 치료 중 종양 생검을 받는 데 동의해야 합니다.

스크리닝 파트 3에는 사전 스크리닝 기준(위) 및

• UPC <0.2
• 생검이 가능한 종양이 계속 있어야 함
• 치료 전 및 치료 중 종양 생검을 모두 받는 데 동의해야 합니다.
• 생식 가능성이 있는 남성 피험자: 피험자는 치료 기간 내내 그리고 연구 치료의 마지막 투여 후 5일 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

사전 심사 1, 2, 3부

• 흡수 장애 증후군 또는 위 또는 장의 주요 절제와 같이 흡수를 변화시킬 수 있는 임상적으로 유의한 GI 이상 또는 기타 상태의 존재.
• 선천성 혈소판 기능 결함의 병력(예: Bernard-Soulier 증후군, Chediak-Higashi 증후군, Glanzmann 혈소판무력증, 저장고 결함)
• 피험자의 안전을 방해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 심각하거나 불안정한 기존의 의학적, 정신과적 또는 기타 상태(검사실 이상 포함).

심사 1, 2부는 사전 심사 기준(위)과

• 피험자는 이 연구에 기술된 연구용 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 연구용 약물을 포함한 기타 항암 요법을 받았습니다. 전립선암에 대한 호르몬(예: 항안드로겐) 요법은 등록 4~6주 전에 중단해야 합니다. 참고: 전립선암이 있는 피험자는 LHRH 작용제에 남아 있을 수 있습니다. 전립선 암이 있는 피험자는 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(1일 최대 10mg)을 계속 사용할 수 있으며 여전히 이 연구에 적합합니다.
• GSK2636771로 치료하는 동안 현재 금지 약물을 사용하고 있습니다. 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐 또는 티카그렐러의 현재 사용은 금지되어 있습니다. 항응고제는 피험자가 PTT 및 INR 항목 기준을 충족하는 경우에만 허용됩니다. 이들의 사용은 현지 기관 관행에 따라 모니터링되어야 합니다.
• 연구 치료를 시작하기 전 28일 이내에 활동성 소화성 궤양 질환 또는 복부 누공, 위장관 천공 또는 복부 내 농양의 병력.
• 지난 4주 이내의 모든 주요 수술.
• 잘 조절되지 않는 고혈압(대략 2분 간격으로 3회 측정한 평균을 기준으로 >=150 mmHg의 수축기 혈압 또는 >100 mmHg의 이완기 혈압으로 정의됨). 참고: 항고혈압 약물의 시작 또는 조정은 연구 시작 전에 허용됩니다.
• 비경구 또는 경구 항감염 치료가 필요한 알려진 활동성 감염.
• 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환(예: 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기, 간, 신장 또는 심장 질환)의 증거.

• 비중추신경계(CNS) 원발성 종양의 뇌 전이가 있는 피험자는 뇌 전이가 다음과 같은 경우 제외됩니다.

  • 증상
  • 치료(수술, 방사선 요법)를 받았지만 국소 요법(조영 강화 자기공명영상[MRI] 또는 컴퓨터 단층촬영[CT]으로 평가) 후 1개월 동안 임상 및 방사선학적으로 안정적이지 않은 경우, 또는
  • 무증상 및 치료되지 않았지만 가장 긴 치수가 1cm 초과
  • 즉각적인 국소 치료가 필요하지 않은 작은(가장 긴 차원에서 <=1 cm) 무증상 뇌 전이를 가진 피험자가 등록될 수 있습니다.
  • 참고: 1개월 이상 동안 안정적인(즉, 변경되지 않은) 용량의 코르티코스테로이드를 복용한 피험자 또는 적어도 2주 동안 코르티코스테로이드를 끊은 피험자는 등록할 수 있습니다. 피험자는 또한 4주 이상 효소 유도 항경련제를 복용하지 않아야 합니다.
• QTcF 간격 >=470msec. 스크리닝 QTcF가 >=470msec인 경우 최소 5분 간격으로 2번 추가로 반복해야 하며 3회 판독값의 평균을 사용하여 적격성을 결정해야 합니다.
• 2도(II형) 또는 3도 방실 차단을 포함한 기타 임상적으로 유의한 ECG 이상.
• 지난 6개월 이내에 심근경색, 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술 또는 스텐트 또는 우회술의 병력.
• New York Heart Association 기능 분류 시스템에서 정의한 Class III 또는 IV 심부전.
• 베이스라인 심장 트로포닌(cT-n) >10% 분산 계수(CV).
• 연구 치료의 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
• 임신 또는 수유중인 여성.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 고형 장기 이식과 관련된 모든 악성 종양 알려진 HIV 병력, 알려진 B형 간염 바이러스(HBV) 표면 항원 양성 병력(HBV 제거에 대한 문서화된 실험실 증거가 있는 피험자가 등록될 수 있음) 또는 재조합 면역블롯 분석으로 확인된 양성 C형 간염 바이러스 항체.

스크리닝 파트 3에는 사전 스크리닝 기준(위) 및

• 이전 치료: 등록 전 21일 이내(또는 이전에 니트로소우레아 또는 미토마이신 C 함유 요법인 경우 42일 이내) 항암 요법(예: 지연 독성이 있는 화학 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 화학방사선 요법) 및/또는 매일 또는 매주 화학 요법 등록 전 14일 이내에 지연된 독성의 가능성이 없는 경우 • 등록 전 30일 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 이내의 시험용 약물
• 연구 치료 중 금지된 약물의 현재 사용 또는 금지된 약물에 대한 요구 사항 참고: 피험자가 PTT 및 INR 항목 기준(표 6 참조)을 충족하고 현지 기관 관행에 따라 모니터링되는 경우 항응고제의 현재 사용이 허용됩니다. . 참고: 현재 아스피린 요법을 받고 있거나 스크리닝 시점에 아스피린 함유 제품(들)을 사용하고 있는 피험자는 연구 치료의 첫 투여 전 최소 10일 전에 아스피린 또는 아스피린 함유 제품(들)을 중단하는 데 동의해야 합니다. 연구 22일차 및 종양 생검을 포함하여 이 기간 동안 수행될 모든 평가의 완료 후, 아스피린 요법 또는 아스피린 함유 제품(들)의 사용은 CRPC 코호트에서만 재개될 수 있다: 피험자는 LHRH 작용제(즉, 류프로라이드 , 고세렐린, 트립토렐린 또는 히스트렐린), 저용량 프레드니손 또는 프레드니솔론(최대 10mg/일) 또는 비스포스포네이트(최소 4주 동안 안정적인 용량인 경우)를 중단 없이 중단하지 않고 이 연구에 계속 사용할 수 있습니다.
• 탈모증 또는 2등급 빈혈(헤모글로빈이 9.0g/dL 이상인 경우)을 제외하고 이전 항암 요법에서 2등급(CTCAE에 따라 v 4.0) 이상 해결되지 않은 독성
• 3등급 이상(CTCAE, v 4.0) 전해질 이상
• 등급 2 이상(per CTCAE, v 4.0) 저칼슘혈증(이온화 칼슘이 등급 1 이하인 경우 제외), 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 증후성 저인산혈증
• 활동성 소화성 궤양 질환 또는 등록 전 28일 이내에 복강 누공, 위장관 천공 또는 복강 내 농양의 병력
• 등록 전 28일 이내의 이전 대수술
• 제대로 조절되지 않는 고혈압(약 2분 간격으로 3회 측정한 평균 수축기 혈압 >150mmHg 또는 이완기 혈압 >100mmHg으로 정의됨) 참고: 항고혈압 약물의 시작 또는 조정은 30 등록 일 전.
• IV 또는 경구 항감염 치료가 필요한 알려진 활동성 감염
• 심각하거나 조절되지 않는 전신 질환의 증거(예: 불안정하거나 보상되지 않는 호흡기, 간, 신장 또는 심장 질환)
• 비-CNS 원발 종양의 뇌 전이가 있는 피험자는 뇌 전이가 증상이 있고 치료(수술, 방사선 요법)하지만 국소 요법(조영 증강 MRI 또는 ​​CT로 평가) 후 1개월 동안 임상적으로 및 방사선학적으로 안정적이지 않은 경우, 또는 무증상 및 치료되지 않았지만 가장 긴 치수가 >1cm 참고: 즉각적인 국소 치료가 필요하지 않은 작은(가장 긴 치수가 1cm 이하) 무증상 뇌 전이가 있는 피험자가 등록될 수 있습니다.

참고: >30일 동안 안정적인(즉, 변경되지 않은) 용량의 코르티코스테로이드를 투여받은 피험자 또는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 코르티코스테로이드를 투여받지 않은 피험자가 등록할 수 있습니다. 피험자는 등록 전 28일 이내에 효소 유도 항경련제를 받은 적이 없어야 합니다.

• 다음 중 하나를 포함하는 심혈관 위험의 병력 또는 증거: QTcF 470msec 이상 참고: 첫 번째 선별 QTcF가 470msec 이상인 경우 ECG는 최소 5분 간격으로 두 번 추가로 반복해야 하며 평균 세 가지 판독값 중 적격성을 결정하는 데 사용해야 합니다. 등록 전 지난 6개월 이내에 2도(유형 II) 또는 3도 방실 차단, 심근경색 병력, 급성 관상동맥 증후군(불안정 협심증 포함), 관상동맥 성형술, 스텐트 삽입술 또는 우회술을 포함한 임상적으로 유의한 ECG 이상, Class III 또는 NYHA 기능 분류 시스템에서 정의한 IV 심부전, 기관 LLN 아래의 좌심실 박출률(LVEF), 참고: 기관에 LLN이 없으면 LVEF <50%, 기준선 cTnI >10% CV를 사용합니다. , NTproBNP 300pg/mL 이상, 알려진 심장 전이
• GSK2636771의 구성 요소에 대해 알려진 과민성.
• 종양 특이적 확장 코호트의 경우: CRC 및 신호 발견 확장 코호트만: 임신, 수유 중이거나 적극적으로 모유 수유 중인 여성 피험자
• 알려진 또는 활성: B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체