Uno studio di fase I/IIa, per la prima volta nell'uomo, di GSK2636771 in soggetti con tumori solidi avanzati con deficit di fosfatasi e tensina omologa (PTEN)

Criterio di inclusione:

Pre-screening Parti 1, 2 e 3

• Maschio o femmina di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato e in grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
• In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.
• È disponibile un campione sufficiente di biopsia tumorale archiviata per l'analisi PTEN IHC, oppure il soggetto è disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale per l'analisi PTEN IHC.

Pre-screening Solo parti 1 e 2

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di uno dei seguenti tumori maligni solidi che non rispondono alle terapie standard o per i quali non esiste una terapia approvata o curativa o per i soggetti che rifiutano la terapia standard: carcinoma dell'endometrio (endometriod), carcinoma della prostata, carcinoma ovarico, Carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma mammario (ER, PR e HER2 negativo), adenocarcinoma gastrico, carcinoma colorettale, carcinoma a cellule squamose testa/collo, melanoma o glioblastoma multiforme alla prima o seconda recidiva (l'anamnesi più specifica della malattia è descritta in dettaglio in protocollo di studio).

Pre-proiezione Solo parte 3

• Deve avere un tumore suscettibile di biopsia Pre-screening Parte 3 Solo coorte CRPC: adenocarcinoma prostatico, castrato chirurgicamente o castrato medico continuamente (per un periodo maggiore o uguale a 8 settimane prima del pre-screening) e
• malattia persistente con evidenza di progressione della malattia dopo la/e terapia/e standard compreso/i trattamento precedente con docetaxel e terapia diretta con androgeni/recettore degli androgeni, inclusi enzalutamide e/o abiraterone
• livello sierico di testosterone <1,7 nmol/L o <50 ng/dL
• Livello di PSA maggiore o uguale a 2,0 ng/mL Per la coorte CRC: CRC con malattia persistente con evidenza di progressione della malattia dopo la/e terapia/e standard che includeva/i regime/i chemioterapico/i multiagente con esposizione a oxaliplatino e irinotecan.

Per Signal-finding Expansion Cohort: uno dei tipi di tumore specificati che non risponde alle terapie standard, o per il quale non esiste una terapia approvata o curativa, o per il quale i soggetti hanno rifiutato la terapia standard, tra cui:

• Carcinoma mammario triplo negativo (ER, PR e HER2 negativo), endometrioide, gastrico, glioblastoma multiforme, carcinoma a cellule squamose testa/collo, melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, screening ovarico parti 1, 2 include i criteri di pre-screening (sopra ) E
• Per le parti 1 e 2, diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di uno dei seguenti tumori solidi maligni che non risponde alle terapie standard o per i quali non esiste una terapia approvata o curativa o per i soggetti che rifiutano la terapia standard: cancro dell'endometrio (endometriod), Carcinoma della prostata, carcinoma ovarico, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma mammario (ER, PR e HER2 negativi), adenocarcinoma gastrico, carcinoma colorettale, carcinoma a cellule squamose testa/collo, melanoma o glioblastoma multiforme alla prima o seconda recidiva (più la storia specifica della malattia è dettagliata nel protocollo di studio). Per la Parte 3, diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di uno dei seguenti tumori maligni solidi che non rispondono alle terapie standard o per i quali non esiste una terapia approvata o curativa o per i soggetti che rifiutano la terapia standard: carcinoma dell'endometrio (endometriod), carcinoma della prostata , o adenocarcinoma gastrico.
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.0, <= Grado 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'assegnazione del trattamento, ad eccezione della neuropatia periferica, che deve essere <= Grado 2.
• Adeguata funzione del sistema d'organo definita come ANC maggiore o uguale a 1X10^9/L senza fattore di crescita negli ultimi 7 giorni, emoglobina maggiore o uguale a 9g/dL senza trasfusione negli ultimi 7 giorni, piastrine maggiore o uguale a 75X10 ^9/L senza trasfusioni negli ultimi 7 giorni, PT/INR e PTT minore o uguale a 1,5XULN, bilirubina totale minore o uguale a 1,5XULN (la bilirubina isolata >1,5XULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%), AST e ALT inferiori o uguali a 2,5XULN (AST/ALT possono essere fino a 4XULN in presenza di metastasi epatiche, ma non possono essere associate a bilirubina elevata), clearance della creatinina calcolata o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore maggiore maggiore o uguale a 50 ml/min, frazione di eiezione cardiaca maggiore o uguale a LLN mediante ecocardiografia.
• Le donne in età fertile e gli uomini con potenziale riproduttivo devono essere disposti a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite prima e dopo l'inizio della somministrazione. Inoltre, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• I soggetti devono avere tumori con un deficit di PTEN documentato utilizzando un test IHC convalidato analiticamente o altro test correlato (ad es. FISH). La determinazione della carenza di PTEN utilizzando il tumore d'archivio è accettabile. Laddove il tessuto d'archivio non è disponibile o non conferma la carenza di PTEN, un nuovo campione di tumore sarà accettabile per lo screening e quelli con carenza di PTEN saranno idonei.
• I soggetti arruolati come parte del gruppo di espansione PD (Parte 2) devono accettare di sottoporsi a biopsie tumorali pre e durante il trattamento.

Screening Parte 3 include i criteri di pre-screening (sopra) e

• UPC <0,2
• Deve continuare ad avere un tumore suscettibile di biopsia
• Deve accettare di sottoporsi a biopsie tumorali sia pre-trattamento che durante il trattamento
• Soggetti maschi con potenziale riproduttivo: i soggetti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo di trattamento e per cinque giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

Pre-screening Parti 1, 2 e 3

• Presenza di anomalie gastrointestinali clinicamente significative o altre condizioni che possono alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Anamnesi di difetto congenito della funzione piastrinica (ad esempio, sindrome di Bernard-Soulier, sindrome di Chediak-Higashi, tromboastenia di Glanzmann, difetto del pool di accumulo)
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto o fornire il consenso informato.

Screening Parti 1, 2 include i criteri di pre-screening (sopra) e

• - Il soggetto è stato sottoposto a chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o altra terapia antitumorale, inclusi farmaci sperimentali, nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco sperimentale descritto in questo studio. Le terapie ormonali (ad es. Anti-androgeni) per il cancro alla prostata devono essere interrotte da 4 a 6 settimane prima dell'arruolamento. NOTA: i soggetti con cancro alla prostata possono continuare ad assumere agonisti LHRH. I soggetti con cancro alla prostata possono rimanere in prednisone a basso dosaggio o prednisolone (fino a 10 mg al giorno) ed essere ancora ammissibili a questo studio.
• Uso corrente di farmaci proibiti durante il trattamento con GSK2636771. L'uso corrente di aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel o ticagrelor è proibito. Gli anticoagulanti sono consentiti solo se il soggetto soddisfa i criteri di ingresso PTT e INR. Il loro utilizzo deve essere monitorato secondo la prassi istituzionale locale.
• - Ulcera peptica attiva o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime quattro settimane.
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >=150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg sulla base di una media di 3 misurazioni a intervalli di circa 2 minuti). NOTA: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio.
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale.
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate).

• I soggetti con metastasi cerebrali di tumori primari non del sistema nervoso centrale (SNC) sono esclusi se le loro metastasi cerebrali sono:

  • Sintomatico
  • Trattati (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiograficamente stabili un mese dopo la terapia locale (valutata mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto [MRI] o tomografia computerizzata [TC]), OPPURE
  • Asintomatico e non trattato ma >1 cm nella dimensione più lunga
  • Possono essere arruolati soggetti con piccole metastasi cerebrali asintomatiche (<=1 cm nella dimensione più lunga) che non necessitano di terapia locale immediata.
  • NOTA: Possono essere arruolati soggetti con una dose stabile (cioè invariata) di corticosteroidi per più di un mese o coloro che non hanno assunto corticosteroidi per almeno 2 settimane. I soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per più di 4 settimane
• Intervallo QTcF >=470 msec. Se un QTcF di screening è >=470 msec, deve essere ripetuto altre 2 volte a distanza di almeno 5 minuti e la media delle 3 letture deve essere utilizzata per determinare l'idoneità.
• Altre anomalie ECG clinicamente significative incluso blocco atrioventricolare di 2° grado (Tipo II) o 3° grado.
• Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass negli ultimi 6 mesi.
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Troponina cardiaca al basale (cT-n) >10% coefficiente di varianza (CV).
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Qualsiasi tumore maligno correlato al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al trapianto di organi solidi; storia di HIV nota, storia di positività nota dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (possono essere arruolati soggetti con prove di laboratorio documentate di eliminazione dell'HBV) o anticorpo del virus dell'epatite C positivo confermato mediante test di immunoblot ricombinante.

Screening Parte 3 include i criteri di pre-screening (sopra) e

• Precedente trattamento con: Terapia antitumorale (ad esempio, chemioterapia con tossicità ritardata, immunoterapia, terapia biologica o chemioradioterapia) entro 21 giorni (o entro 42 giorni se precedente terapia contenente nitrosourea o mitomicina C) prima dell'arruolamento e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza il potenziale di tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento • Farmaco/i sperimentale/i entro 30 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'arruolamento
• Uso corrente di farmaci proibiti o necessità di farmaci proibiti durante il trattamento in studio NOTA: l'uso corrente di anticoagulanti è consentito se il soggetto soddisfa i criteri di ingresso PTT e INR (vedere Tabella 6) e monitorato in conformità con la pratica istituzionale locale . NOTA: i soggetti che sono attualmente in regime di aspirina o che utilizzano prodotti contenenti aspirina al momento dello screening DEVONO accettare di interrompere l'aspirina o i prodotti contenenti aspirina almeno 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Dopo il giorno 22 dello studio e il completamento di tutte le valutazioni da eseguire durante questo periodo, comprese le biopsie tumorali, il regime di aspirina o l'uso di prodotti contenenti aspirina possono essere ripresi Solo coorte CRPC: i soggetti possono continuare ad assumere agonisti dell'LHRH (cioè leuprolide , goserelin, triptorelin o histrelin), prednisone o prednisolone a basso dosaggio (fino a 10 mg/giorno) o bifosfonati (se in dose stabile per almeno quattro settimane) senza interruzione e rimangono idonei per questo studio.
• Qualsiasi tossicità irrisolta maggiore o uguale a Grado 2 (secondo CTCAE, v 4.0) da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia o dell'anemia di Grado 2 (se l'emoglobina è maggiore o uguale a 9,0 g/dL)
• Qualsiasi anomalia elettrolitica maggiore o uguale al grado 3 (secondo CTCAE, v 4.0).
• Qualsiasi ipocalcemia di Grado 2 maggiore o uguale (secondo CTCAE, v 4.0) (tranne quando il calcio ionizzato è inferiore o uguale al Grado 1), ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia o ipofosfatemia sintomatica
• Malattia da ulcera peptica attiva o storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Precedente intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg sulla base di una media di tre misurazioni a intervalli di circa 2 minuti) NOTA: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito entro 30 giorni prima dell'immatricolazione.
• Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo IV o orale
• Evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad esempio, malattie respiratorie, epatiche, renali o cardiache instabili o non compensate)
• I soggetti con metastasi cerebrali di tumore primitivo non del SNC sono esclusi se le metastasi cerebrali sono sintomatiche e trattate (chirurgia, radioterapia) ma non clinicamente e radiograficamente stabili un mese dopo la terapia locale (valutata mediante RM o TC con mezzo di contrasto), OPPURE asintomatici e non trattati ma >1 cm nella dimensione più lunga NOTA: Possono essere arruolati soggetti con piccole (inferiori o uguali a 1 cm nella dimensione più lunga), metastasi cerebrali asintomatiche che non necessitano di terapia locale immediata.

NOTA: Possono essere arruolati soggetti che ricevono una dose stabile (cioè invariata) di corticosteroidi per > 30 giorni o soggetti che non hanno ricevuto corticosteroidi nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. I soggetti non devono aver ricevuto anticonvulsivanti induttori enzimatici nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: QTcF maggiore o uguale a 470 msec NOTA: se il QTcF al primo screening è maggiore o uguale a 470 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte a distanza di almeno cinque minuti e la media delle tre letture dovrebbe essere utilizzato per determinare l'ammissibilità. Anomalie dell'ECG clinicamente significative tra cui blocco AV di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado, anamnesi di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica, stent o innesto di bypass negli ultimi sei mesi prima dell'arruolamento, Classe III o insufficienza cardiaca EV come definito dal sistema di classificazione funzionale NYHA, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del LLN istituzionale, NOTA: se un LLN non esiste presso un istituto, utilizzare LVEF <50%, cTnI basale >10% CV , NTproBNP maggiore o uguale a 300 pg/mL, Metastasi cardiache note
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di GSK2636771.
• Per la coorte di espansione specifica del tumore: solo coorti di espansione del CRC e della ricerca del segnale: soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o allattamento attivo
• Conosciuto o attivo: antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo dell'epatite C