Fázis I/IIa, először emberben, GSK2636771 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél, foszfatáz és tenzin homológ (PTEN) hiányban

Bevételi kritériumok:

Előszűrés 1., 2. és 3. rész

• Férfi vagy nő a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18. életévét betöltötte, és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a beleegyező nyilatkozatban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Teljesítmény Állapot pontszám 0 vagy 1 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skála szerint.
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert.
• Elegendő archív tumorbiopsziás minta áll rendelkezésre a PTEN IHC analízishez, vagy az alany hajlandó friss tumorbiopszián átesni a PTEN IHC elemzéshez.

Csak az 1. és 2. rész előszűrése

• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített szolid tumor rosszindulatú daganatok egyikének szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa, amely nem reagál a standard terápiákra, vagy amelyre nincs jóváhagyott vagy gyógyító terápia, vagy olyan alanyok esetében, akik megtagadják a standard terápiát: Endometriumrák (endometriod), prosztatarák, petefészekrák, Nem kissejtes tüdőrák, emlőrák (ER, PR és HER2 negatív), gyomor adenokarcinóma, vastag- és végbélrák, fej/nyak laphámsejtes karcinóma, melanoma vagy Glioblastoma multiformae első vagy második kiújuláskor (a betegségtörténet részletesebb leírása a vizsgálati protokoll).

Csak elővetítés 3. rész

• Csak a CRPC 3. részében szereplő előszűrésre alkalmas tumorral kell rendelkeznie: prosztata adenokarcinóma, műtétileg kasztrált vagy folyamatosan orvosilag kasztrált (az előszűrés előtt legalább 8 hétig), és
• tartós betegség a betegség progressziójának bizonyítékaival standard terápia(ok) után, beleértve a docetaxellel és androgén/androgénreceptor-vezérelt kezelést, beleértve az enzalutamidot és/vagy abirateront is
• szérum tesztoszteron szint <1,7 nmol/l vagy <50 ng/dl
• 2,0 ng/ml vagy annál nagyobb PSA-szint CRC kohorsz esetén: CRC tartós betegséggel, a betegség progressziójának bizonyítékaival a standard terápia(ok) után, amely több hatóanyagot tartalmazó kemoterápiás kezelési rend(ek)et tartalmazott, oxaliplatinnal és irinotekánnal.

A Signal-finding Expansion Cohort esetében: az egyik olyan meghatározott daganattípus, amely nem reagál a standard terápiákra, vagy amelyre nincs jóváhagyott vagy gyógyító terápia, vagy amelyre az alanyok megtagadták a standard terápiát, beleértve:

• Hármas negatív emlőrák (ER, PR és HER2 negatív), Endometriod, Gyomor, Glioblastoma multiformae, Fej/nyaki laphámsejtes karcinóma, Melanoma, Nem kissejtes tüdőrák, A petefészekszűrés 1. és 2. része tartalmazza az előszűrési kritériumokat (fent) ) és
• Az 1. és 2. rész esetében a következő szolid daganatos rosszindulatú daganatok szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely nem reagál a standard terápiákra, vagy amelyekre nincs jóváhagyott vagy gyógyító terápia, vagy olyan alanyok esetében, akik megtagadják a standard terápiát: Endometriumrák (endometriód), Prosztatarák, petefészekrák, nem-kissejtes tüdőrák, emlőrák (ER, PR és HER2 negatív), gyomor adenokarcinóma, vastag- és végbélrák, fej/nyak laphámsejtes karcinóma, melanoma vagy Glioblastoma multiformae első vagy második kiújuláskor (továbbiak konkrét betegségtörténetet a vizsgálati protokoll részletez). A 3. részhez a következő szolid tumor rosszindulatú daganatok egyikének szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely nem reagál a standard terápiákra, vagy amelyekre nincs jóváhagyott vagy gyógyító terápia, vagy olyan alanyok esetében, akik megtagadják a standard terápiát: Endometriális rák (endometriód), prosztatarák , vagy gyomor adenokarcinóma.
• Minden korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásnak meg kell felelnie a Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) közös terminológiai kritériumainak a nemkívánatos eseményekre (CTCAE), 4.0-s verzió, <= 1. fokozatú (kivéve alopecia) a kezelés kijelölésének időpontjában, kivéve a perifériás neuropátiát, amelynek kötelező legyen <=2. osztály.
• Megfelelő szervrendszeri funkció: 1X10^9/l vagy egyenlő ANC növekedési faktor nélkül az elmúlt 7 napban, hemoglobin legalább 9g/dl transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban, vérlemezkeszám legalább 75X10 ^9/l transzfúzió nélkül az elmúlt 7 napban, PT/INR és PTT kisebb vagy egyenlő, mint 1,5XULN, összbilirubin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5XULN (izolált bilirubin >1,5XULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin < 35%), AST és ALT kisebb vagy egyenlő, mint 2,5 XULN (az AST/ALT legfeljebb 4 XULN lehet májmetasztázis jelenlétében, de nem társulhat emelkedett bilirubinszinttel), számított kreatinin-clearance vagy 24 órás vizelet kreatinin-clearance nagyobb 50 ml/perc vagy egyenlő, a szív ejekciós frakciója nagyobb vagy egyenlő, mint az LLN echokardiográfiával.
• A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes férfiaknak hajlandónak kell lenniük az elfogadható fogamzásgátlási módszerek alkalmazására az adagolás megkezdése előtt és után. Ezenkívül a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül.
• Az alanyoknak dokumentált PTEN-hiányos daganatokkal kell rendelkezniük analitikailag validált IHC-teszt vagy más korrelatív vizsgálat (pl. FISH) segítségével. A PTEN-hiány meghatározása archivális daganat segítségével elfogadható. Ahol az archív szövet nem áll rendelkezésre, vagy nem igazolja a PTEN-hiányt, friss tumorminta elfogadható a szűrésre, és a PTEN-hiányban szenvedők is alkalmasak lesznek.
• A PD expanziós csoportba (2. rész) beiratkozott alanyoknak bele kell egyezniük a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziákba.

Szűrés A 3. rész tartalmazza az Előszűrési kritériumokat (fent) és

• UPC <0,2
• Továbbra is biopsziára alkalmas daganatnak kell lennie
• El kell fogadnia a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziát is
• Reprodukciós potenciállal rendelkező férfi alanyok: Az alanyoknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő öt napig.

Kizárási kritériumok:

Előszűrés 1., 2. és 3. rész

• Bármilyen klinikailag jelentős GI-rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely megváltoztathatja a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Veleszületett thrombocyta-működési rendellenességek anamnézisében (pl. Bernard-Soulier-szindróma, Chediak-Higashi-szindróma, Glanzmann-trombaszténia, tárolási medencehiba)
• Bármilyen súlyos vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai vagy egyéb állapot (beleértve a laboratóriumi eltéréseket is), amely megzavarhatja az alany biztonságát vagy megalapozott beleegyezést adhat.

A szűrés 1., 2. része tartalmazza az Előszűrési kritériumokat (fent) és

• Az alany kemoterápiában, sugárterápiában, immunterápiában vagy egyéb rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is, a vizsgálatban leírt vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül. A prosztatarák hormonális (pl. antiandrogén) kezelését 4-6 héttel a beiratkozás előtt le kell állítani. MEGJEGYZÉS: A prosztatarákban szenvedő betegek továbbra is LHRH-agonistákat szedhetnek. A prosztatarákos alanyok továbbra is alacsony dózisú prednizont vagy prednizolont kaphatnak (legfeljebb napi 10 mg), és továbbra is jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Tiltott gyógyszerek jelenlegi használata a GSK2636771 kezelés alatt. Az aszpirin, klopidogrél, tiklopidin, prasugrel vagy ticagrelor jelenlegi használata tilos. Az antikoagulánsok csak akkor engedélyezettek, ha az alany megfelel a PTT és az INR belépési kritériumainak. Felhasználásukat a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell.
• Aktív peptikus fekélybetegség vagy a kórtörténetben szereplő hasi fisztula, GI-perforáció vagy hasi tályog a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.
• Bármilyen nagyobb műtét az elmúlt négy hétben.
• Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint több mint 150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy >100 Hgmm diasztolés vérnyomás, körülbelül 2 perces időközönként végzett 3 mérés átlaga alapján). MEGJEGYZÉS: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt.
• Ismert aktív fertőzés, amely parenterális vagy orális fertőzésellenes kezelést igényel.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka.

• A nem központi idegrendszeri (CNS) primer daganatok agyi metasztázisaiban szenvedő alanyok kizárásra kerülnek, ha agyi áttétjeik:

  • Szimptomatikus
  • Kezelt (műtét, sugárterápia), de klinikailag és radiográfiailag nem stabil egy hónappal a helyi terápia után (kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT] alapján), VAGY
  • Tünetmentes és kezeletlen, de a leghosszabb méretben >1 cm
  • Kicsi (<=1 cm a leghosszabb dimenzióban), tünetmentes agyi áttéttel rendelkező, azonnali helyi terápiát nem igénylő alanyok jelentkezhetnek.
  • MEGJEGYZÉS: Azok a személyek, akik több mint egy hónapja stabil (azaz változatlan) dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy olyanok, akik legalább 2 hétig nem szedték a kortikoszteroidokat, bejelenthetők. Az alanyoknak több mint 4 hétig nem kell szedniük az enzimindukáló görcsoldó szereket
• QTcF intervallum >=470 msec. Ha a szűrés QTcF >=470 msec, akkor azt még kétszer meg kell ismételni legalább 5 perces különbséggel, és a 3 leolvasás átlagát kell használni a jogosultság meghatározásához.
• Egyéb klinikailag jelentős EKG-rendellenességek, beleértve a 2. fokú (II. típusú) vagy a 3. fokú atrioventrikuláris blokkot.
• Szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft az elmúlt 6 hónapban.
• III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozási rendszere szerint.
• Kiindulási szív troponin (cT-n) >10% variancia koefficiens (CV).
• Ismert túlérzékenység a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével szemben.
• Terhes vagy szoptató nőstény.
• Humán immunhiány vírussal (HIV) vagy szilárd szervátültetéssel kapcsolatos bármely rosszindulatú daganat; az anamnézisben szereplő ismert HIV, a kórelőzményben szereplő ismert Hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén pozitivitás (a HBV-clearance dokumentált laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező alanyok is szerepelhetnek) vagy rekombináns immunoblot vizsgálattal megerősített pozitív hepatitis C vírus ellenanyag.

Szűrés A 3. rész tartalmazza az Előszűrési kritériumokat (fent) és

• Előzetes kezelés: Rákellenes terápia (pl. késleltetett toxicitású kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy kemoradiáció) a felvételt megelőző 21 napon belül (vagy 42 napon belül, ha korábban kapott nitrozoureát vagy mitomicin C-t tartalmazó terápiát) a beiratkozás előtt és/vagy napi vagy heti kemoterápia késleltetett toxicitás lehetősége nélkül a beiratkozást megelőző 14 napon belül • Vizsgálati gyógyszer(ek) 30 napon belül vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a felvétel előtt
• Tiltott gyógyszer(ek) jelenlegi használata vagy tiltott gyógyszer(ek)re vonatkozó követelmény a vizsgálati kezelés során MEGJEGYZÉS: A véralvadásgátlók jelenlegi használata akkor megengedett, ha az alany megfelel a PTT és INR belépési kritériumoknak (lásd 6. táblázat), és a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően monitorozzák. . MEGJEGYZÉS: Azoknak az alanyoknak, akik jelenleg aszpirint szednek vagy aszpirint tartalmazó terméket használnak a szűrés időpontjában, bele kell egyezniük az aszpirin vagy aszpirintartalmú termék(ek) abbahagyásához legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. A vizsgálat 22. napján és az ezen időszak alatt elvégzendő összes értékelés befejezése után, beleértve a tumorbiopsziát is, az aszpirin-kezelést vagy az aszpirintartalmú termék(ek) használatát csak a CRPC kohorszban lehet folytatni: az alanyok továbbra is szedhetnek LHRH-agonistákat (azaz leuprolidot). , goserelin, triptorelin vagy hisztrelin), alacsony dózisú prednizon vagy prednizolon (legfeljebb 10 mg/nap) vagy biszfoszfonátok (ha legalább négy hétig stabil dózisban részesülnek) megszakítás nélkül, és továbbra is jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• A korábbi rákellenes kezelésből származó bármely megoldatlan 2. fokozatú vagy azzal egyenlő toxicitás (CTCAE, v 4.0), kivéve az alopecia vagy a 2. fokozatú vérszegénység (ha a hemoglobin 9,0 g/dl vagy annál nagyobb)
• Bármely 3. fokozatú (CTCAE, v 4.0) elektrolit-rendellenesség
• Bármilyen 2. fokozatú vagy azzal egyenlő (CTCAE, v 4.0) hipokalcémia (kivéve, ha az ionizált kalcium 1. fokozatnál kisebb vagy egyenlő), hypokalaemia, hyponatraemia, hypomagnesemia vagy tünetekkel járó hypophosphataemia
• Aktív peptikus fekélybetegség vagy a kórtörténetben szereplő hasi sipoly, GI-perforáció vagy intraabdominális tályog a felvételt megelőző 28 napon belül
• Korábbi nagy műtét a beiratkozást megelőző 28 napon belül
• Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a definíció szerint ≥150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy >100 Hgmm diasztolés vérnyomás három, körülbelül 2 perces időközönkénti mérés átlaga alapján) MEGJEGYZÉS: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása 30 napon belül megengedett nappal a jelentkezés előtt.
• Ismert aktív fertőzés IV vagy orális fertőzésellenes kezelést igényel
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek (pl. instabil vagy kompenzálatlan légúti, máj-, vese- vagy szívbetegség) bizonyítéka
• A nem központi idegrendszeri elsődleges daganat agyi metasztázisában szenvedő alanyok kizárásra kerülnek, ha az agyi áttétek tüneti jellegűek és kezeltek (műtét, sugárterápia), de klinikailag és radiográfiailag nem stabilak egy hónappal a helyi kezelés után (kontrasztanyagos MRI-vel vagy CT-vel értékelve), VAGY tünetmentesek és kezeletlen, de a leghosszabb dimenzióban >1 cm MEGJEGYZÉS: Kicsi (a leghosszabb dimenzióban 1 cm-nél kisebb), tünetmentes agyi metasztázisokkal rendelkező alanyokat is be lehet vonni, akik nem igényelnek azonnali helyi terápiát.

MEGJEGYZÉS: Azok a személyek, akik több mint 30 napig stabil (azaz változatlan) dózisú kortikoszteroidot kaptak, vagy olyan alanyok, akik a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül nem kaptak kortikoszteroidot, be lehet vonni. Az alanyok nem kaphatnak enzimindukáló görcsoldó szereket a felvételt megelőző 28 napon belül.

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét: QTcF legalább 470 ms MEGJEGYZÉS: Ha az első szűrés QTcF nagyobb vagy egyenlő, mint 470 msec, az EKG-t további kétszer meg kell ismételni legalább öt perc különbséggel, és az átlag a három leolvasás közül kell használni a jogosultság meghatározásához. Klinikailag jelentős EKG-eltérések, beleértve a másodfokú (II. típusú) vagy harmadfokú AV-blokkot, szívizominfarktus anamnézisében, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát), coronaria angioplasztika, stentelés vagy bypass graft a felvételt megelőző elmúlt hat hónapban, III. osztály vagy IV. szívelégtelenség a NYHA funkcionális osztályozási rendszere szerint, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az intézményi LLN alatt, MEGJEGYZÉS: Ha egy intézményben nincs LLN, akkor használja az LVEF <50%, a kiindulási cTnI >10% CV , NTproBNP 300 pg/ml vagy annál nagyobb, ismert szíváttétek
• Ismert túlérzékenység a GSK2636771 bármely összetevőjével szemben.
• Tumorspecifikus expanziós kohorsz esetén: csak a CRC és a jelkereső expanziós kohorszok esetében: terhes, szoptató vagy aktívan szoptató női alanyok
• Ismert vagy aktív: Hepatitis B felületi antigén vagy Hepatitis C antitest