ホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）欠損を有する進行性固形腫瘍患者におけるGSK2636771のヒト初の第I/IIa相研究

包含基準:

事前審査パート1、2、3

• インフォームド・コンセントフォームに署名した時点で少なくとも 18 歳以上であり、同意フォームに記載されている要件と制限の遵守を含む書面によるインフォームド・コンセントを与えることができる男性または女性。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) スケールによるパフォーマンス ステータス スコアが 0 または 1。
• 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。
• 十分なアーカイブ腫瘍生検標本が PTEN IHC 分析に利用可能であるか、対象が PTEN IHC 分析のために新鮮な腫瘍生検を受ける意欲がある。

事前審査Part1、Part2のみ

• 標準治療に反応しない以下の固形腫瘍悪性腫瘍のいずれか、または承認された治療法や治癒療法がない、または標準治療を拒否する対象のいずれかの組織学的または細胞学的に診断が確認された：子宮内膜がん（子宮内膜）、前立腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、乳がん（ER、PR、および HER2 陰性）、胃腺がん、結腸直腸がん、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、または初回または 2 回目の再発時の多形膠芽腫（より具体的な病歴については、研究プロトコル）。

先行上映会Part3のみ

• 生検に適した腫瘍を有していなければならない 事前スクリーニングパート3 CRPCコホートのみ：前立腺腺癌、外科的に去勢されている、または継続的に医学的に去勢されている（事前スクリーニング前8週間以上）、および
• -ドセタキセルによる事前治療およびエンザルタミドおよび/またはアビラテロンを含むアンドロゲン/アンドロゲン受容体指向療法を含む標準治療後に疾患進行の証拠がある持続性疾患
• 血清テストステロンレベル <1.7 nmol/L または <50 ng/dL
• 2.0 ng/mL以上のPSAレベル CRCコホートの場合：オキサリプラチンおよびイリノテカンへの曝露を伴う多剤化学療法レジメンを含む標準療法後の疾患進行の証拠がある持続性疾患を有するCRC。

シグナル探索拡張コホートの場合：標準治療に反応しない、承認された治療法や治癒療法がない、または被験者が標準治療を拒否した特定の腫瘍タイプの 1 つ。以下が含まれます。

• トリプルネガティブ乳がん（ER、PR、HER2 陰性）、子宮内膜症、胃がん、多形膠芽腫、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣スクリーニング パート 1、2 には事前スクリーニング基準（上記）が含まれます） と
• パート 1 および 2 では、標準治療に反応しない以下の固形腫瘍悪性腫瘍のいずれか、または承認された治療法や治癒療法がない、または標準治療を拒否する対象のいずれかの組織学的または細胞学的に診断が確認されています: 子宮内膜がん (子宮内膜症)、前立腺がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、乳がん（ER、PR、HER2 陰性）、胃腺がん、結腸直腸がん、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、または初回または 2 回目の再発時の多形膠芽腫（詳細）特定の病歴は研究計画書に詳しく記載されています）。 パート 3 では、標準治療に反応しない、承認された治療法や治癒療法がない、または標準治療を拒否する対象の以下の固形腫瘍悪性腫瘍のいずれかの組織学的または細胞学的に診断が確認されている：子宮内膜がん（子宮内膜症）、前立腺がん、または胃腺癌。
• 以前のすべての治療関連毒性は、末梢神経障害を除き、治療割り当て時に国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) バージョン 4.0、グレード 1 以下 (脱毛症を除く) でなければなりません。グレード 2 以下であること。
• 適切な臓器系機能は、過去 7 日間の成長因子なしで ANC が 1X10^9/L 以上、過去 7 日間の輸血なしでヘモグロビンが 9g/dL 以上、血小板が 75X10 以上として定義されます。過去 7 日間に輸血なしで ^9/L、PT/INR および PTT が 1.5XULN 以下、総ビリルビンが 1.5XULN 以下（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが < の場合、分離ビリルビン >1.5XULN は許容されます） 35％）、ASTおよびALTが2.5XULN以下（肝転移がある場合、AST/ALTは最大4XULNになる可能性がありますが、ビリルビンの上昇と関連することはありません）、計算されたクレアチニンクリアランスまたは24時間尿クレアチニンクリアランスより大きい50mL/分以上、心エコー検査による心臓駆出率がLLN以上。
• 妊娠の可能性のある女性と生殖の可能性のある男性は、投与開始の前後に受け入れられる避妊方法を積極的に実践する必要があります。 さらに、妊娠の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前の14日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 被験者は、分析的に検証されたIHCアッセイまたは他の相関アッセイ（FISHなど）を使用して、PTEN欠損が証明された腫瘍を有している必要があります。 アーカイブ腫瘍を使用した PTEN 欠損の判定は許容されます。 アーカイブ組織が入手できない場合、または PTEN 欠損が確認されない場合、新鮮な腫瘍サンプルはスクリーニングに許容され、PTEN 欠損のあるサンプルは適格となります。
• PD拡大グループ（パート2）の一部として登録された被験者は、治療前および治療中の腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。

スクリーニング パート 3 には、事前スクリーニング基準 (上記) と

• UPC <0.2
• 生検が可能な腫瘍を継続しなければならない
• 治療前と治療中の両方の腫瘍生検を受けることに同意する必要がある
• 生殖能力のある男性被験者：被験者は、治療期間中および治験治療の最後の投与後5日間、効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。

除外基準:

事前審査パート1、2、3

• 臨床的に重大な消化管異常、または吸収不良症候群や胃や腸の大規模切除など、吸収を変化させる可能性のあるその他の状態の存在。
• 先天性血小板機能欠陥の病歴（例：バーナード・スーリエ症候群、チェディアック・ヒガシ症候群、グランツマン血小板無力症、貯蔵プール欠陥）
• 被験者の安全性やインフォームドコンセントの提供を妨げる可能性のある、重篤または不安定な既存の医学的、精神医学的、またはその他の状態（検査室異常を含む）。

スクリーニング パート 1、2 には、事前スクリーニング基準 (上記) と

• -被験者は、この研究で説明されている治験薬の初回投与前の14日以内に、化学療法、放射線療法、免疫療法、または治験薬を含む他の抗がん療法を受けています。 前立腺がんに対するホルモン療法（抗アンドロゲン療法など）は、登録の 4 ～ 6 週間前に中止する必要があります。 注: 前立腺がん患者は、LHRH アゴニストの投与を継続する場合があります。 前立腺がんの被験者は、低用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロン（1日あたり最大10 mg）の投与を継続しても、この研究の対象となる可能性があります。
• GSK2636771による治療中に禁止薬物を現在使用している。 現在、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロルの使用は禁止されています。 抗凝固剤の使用は、被験者が PTT および INR の参加基準を満たしている場合にのみ許可されます。 それらの使用は、地域の制度慣行に従って監視する必要があります。
• -治験治療開始前28日以内の活動性消化性潰瘍疾患、または腹部瘻、消化管穿孔、腹腔内膿瘍の病歴。
• 過去 4 週間以内に大きな手術を受けたこと。
• コントロールが不十分な高血圧（約2分間隔での3回の測定の平均に基づいて、収縮期血圧>=150 mmHgまたは拡張期血圧>100 mmHgとして定義されます）。 注: 降圧薬の開始または調整は研究参加前に許可されています。
• 非経口または経口の抗感染症治療を必要とする既知の活動性感染症。
• 重篤なまたは制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償のない呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または心臓疾患）。

• 非中枢神経系（CNS）原発腫瘍の脳転移を有する被験者は、脳転移が以下の場合には除外されます。

  • 症状がある
  • 治療（手術、放射線療法）は行われたが、局所治療後1か月経過しても臨床的および放射線写真的に安定していない（造影磁気共鳴画像法[MRI]またはコンピューター断層撮影法[CT]で評価）、または
  • 無症状で未治療だが最長寸法が1cmを超えている
  • 即時の局所療法を必要としない、小さな（最長寸法が1cm以下）無症候性の脳転移を有する被験者を登録することができる。
  • 注: コルチコステロイドの安定した (つまり、変更されていない) 用量を 1 か月以上投与している被験者、または少なくとも 2 週間コルチコステロイドを中止している被験者を登録できます。 また、被験者は酵素誘発性抗けいれん薬を4週間以上服用していなければなりません。
• QTcF 間隔 >=470 ミリ秒。 スクリーニング QTcF が 470 ミリ秒以上の場合、少なくとも 5 分間隔でさらに 2 回繰り返し、3 回の測定値の平均を使用して適格性を決定する必要があります。
• 2度(II型)または3度房室ブロックを含む、その他の臨床的に重大なECG異常。
• -過去6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術またはバイパス移植術の病歴。
• ニューヨーク心臓協会の機能分類システムによって定義されるクラス III または IV の心不全。
• ベースライン心筋トロポニン (cT-n) > 10% の分散係数 (CV)。
• -治験治療の成分のいずれかに対する既知の過敏症。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) または固形臓器移植に関連する悪性腫瘍。既知のHIVの病歴、既知のB型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原陽性の病歴（検査室でHBVクリアランスの証拠が文書化されている被験者を登録することができる）、または組換えイムノブロットアッセイで確認されたC型肝炎ウイルス抗体陽性。

スクリーニング パート 3 には、事前スクリーニング基準 (上記) と

• -以前の治療：登録前および/または毎日または毎週の化学療法の前に21日以内（または以前のニトロソウレアまたはマイトマイシンCを含む治療の場合は42日以内）の抗がん療法（例、遅発性毒性を伴う化学療法、免疫療法、生物学的療法または化学放射線療法）登録前 14 日以内に遅延毒性の可能性がないこと • 登録前 30 日または 5 半減期のいずれか長い方以内の治験薬
• 研究治療中の禁止薬物の現在の使用または禁止薬物の必要性 注: 抗凝固薬の現在の使用は、被験者が PTT および INR の開始基準 (表 6 を参照) を満たし、現地の施設慣行に従ってモニタリングされている場合に許可されます。 。 注:現在アスピリンレジメンを受けている被験者、またはスクリーニング時にアスピリン含有製品を使用している被験者は、治験治療の初回投与の少なくとも10日前にアスピリンまたはアスピリン含有製品を中止することに同意しなければなりません。 研究22日目および腫瘍生検を含むこの期間中に実施されるすべての評価の完了後、アスピリンレジメンまたはアスピリン含有製品の使用を再開してもよい（CRPCコホートのみ）：被験者はLHRHアゴニスト（すなわちロイプロリド）の投与を継続してもよい、ゴセレリン、トリプトレリン、またはヒトレリン）、低用量のプレドニゾンまたはプレドニゾロン（10 mg/日まで）、またはビスホスホネート（少なくとも 4 週間安定した用量を投与した場合）を中断することなく投与され、引き続きこの研究の対象となります。
• -以前の抗がん療法によるグレード2以上の未解決の毒性（CTCAE、v 4.0による）。ただし、脱毛症またはグレード2の貧血（ヘモグロビンが9.0 g/dL以上の場合）を除く。
• グレード 3 以上 (CTCAE、v 4.0) の電解質異常
• グレード 2 以上（CTCAE、v 4.0 による）低カルシウム血症（イオン化カルシウムがグレード 1 以下である場合を除く）、低カリウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、または症候性低リン酸血症
• -活動性の消化性潰瘍疾患、または登録前28日以内の腹部瘻孔、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴
• 登録前28日以内に大きな手術を受けたことがある
• コントロール不良の高血圧（約 2 分間隔で 3 回の測定の平均に基づいて、収縮期血圧が 150 mmHg 以上、または拡張期血圧が 100 mmHg 以上であると定義） 注: 降圧薬の開始または調整は 30 日以内に許可されます。入学の数日前。
• IVまたは経口抗感染症治療を必要とする既知の活動性感染症
• 重篤なまたは制御されていない全身性疾患の証拠（例、不安定または代償のない呼吸器疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または心臓疾患）
• 非CNS原発腫瘍の脳転移を有する被験者は、脳転移が症候性で治療（手術、放射線療法）されているが、局所治療後1か月たっても臨床的およびX線写真的に安定していない場合（造影MRIまたはCTで評価）、または無症候性であり、未治療だが最長寸法が 1 cm を超える 注: 即時の局所治療を必要としない、小さい (最長寸法が 1 cm 以下)、無症候性の脳転移を有する被験者を登録することができます。

注: 30 日間を超えて安定した (つまり、変化していない) コルチコステロイドの投与を受けている被験者、または研究治療の初回投与前 14 日以内にコルチコステロイドを投与されていない被験者を登録することができます。 被験者は登録前の28日以内に酵素誘発性抗けいれん薬を投与されていてはなりません。

• 以下のいずれかを含む心血管リスクの病歴または証拠: QTcF が 470 ミリ秒以上 注: 最初のスクリーニング QTcF が 470 ミリ秒以上の場合、ECG を少なくとも 5 分間隔でさらに 2 回繰り返し、平均値を測定する必要があります。 3 つの測定値のうち、適格性を判断するために使用する必要があります。 -2度（II型）または3度の房室ブロック、心筋梗塞の病歴、急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、ステント留置術、またはバイパス移植術を含む臨床的に重大なECG異常、登録前の過去6か月以内、クラスIIIまたはNYHA機能分類システムで定義されたIV心不全、施設のLLNを下回る左心室駆出率（LVEF）、注：施設にLLNが存在しない場合は、LVEF <50%、ベースラインcTnI >10% CVを使用します。 、NTproBNP 300 pg/mL 以上、既知の心臓転移
• GSK2636771 のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
• 腫瘍特異的拡大コホートの場合: CRC およびシグナル検出拡大コホートのみ: 妊娠中、授乳中、または授乳中の女性被験者
• 既知または有効: B 型肝炎表面抗原または C 型肝炎抗体