Uma Fase I/IIa, Primeira Vez em Humanos, Estudo de GSK2636771 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados com Deficiência de Fosfatase e Homólogo de Tensina (PTEN)

Critério de inclusão:

Pré-triagem Partes 1, 2 e 3

• Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado e capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Pontuação do status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Espécime de biópsia de tumor de arquivo suficiente está disponível para análise de PTEN IHC, ou o indivíduo está disposto a se submeter a uma nova biópsia de tumor para análise de PTEN IHC.

Pré-seleção Partes 1 e 2 apenas

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de um dos seguintes tumores sólidos malignos que não respondem às terapias padrão ou para os quais não há terapia aprovada ou curativa ou para indivíduos que recusam a terapia padrão: câncer de endométrio (endométrio), câncer de próstata, câncer de ovário, Câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama (ER, PR e HER2 negativo), adenocarcinoma gástrico, câncer colorretal, carcinoma de células escamosas de cabeça/pescoço, melanoma ou glioblastoma multiformae na primeira ou segunda recorrência (histórico mais específico da doença é detalhado em o protocolo do estudo).

Pré-triagem Parte 3 apenas

• Deve ter tumor passível de biópsia Pré-triagem Parte 3 CRPC apenas: adenocarcinoma de próstata, castrado cirurgicamente ou castrado medicamente continuamente (por mais de ou igual a 8 semanas antes da pré-triagem) e
• doença persistente com evidência de progressão da doença após terapia(s) padrão, incluindo tratamento prévio com docetaxel e terapia dirigida para androgênio/receptor de androgênio, incluindo enzalutamida e/ou abiraterona
• nível sérico de testosterona <1,7 nmol/L ou <50 ng/dL
• Nível de PSA maior ou igual a 2,0 ng/mL Para coorte de CRC: CRC com doença persistente com evidência de progressão da doença após terapia(s) padrão que incluiu regime(s) de quimioterapia multiagente com exposição a oxaliplatina e irinotecano.

Para coorte de expansão de detecção de sinais: um dos tipos de tumor especificados que não respondem às terapias padrão, ou para o qual não há terapia aprovada ou curativa, ou para o qual os indivíduos recusaram a terapia padrão, incluindo:

• Câncer de mama triplo negativo (ER, PR e HER2 negativo), Endométrio, Gástrico, Glioblastoma multiformae, Carcinoma de células escamosas de cabeça/pescoço, Melanoma, Câncer de pulmão de células não pequenas, Triagem ovariana Partes 1, 2 inclui critérios de pré-triagem (acima ) e
• Para as Partes 1 e 2, diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de uma das seguintes malignidades tumorais sólidas que não respondem às terapias padrão ou para as quais não há terapia aprovada ou curativa ou para indivíduos que recusam a terapia padrão: câncer de endométrio (endométrio), Câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama (ER, PR e HER2 negativo), adenocarcinoma gástrico, câncer colorretal, carcinoma espinocelular de cabeça/pescoço, melanoma ou glioblastoma multiformae na primeira ou segunda recorrência (mais a história específica da doença é detalhada no protocolo do estudo). Para a Parte 3, diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de um dos seguintes tumores malignos sólidos que não respondem a terapias padrão ou para os quais não há terapia aprovada ou curativa ou para indivíduos que recusam terapia padrão: câncer de endométrio (endométrio), câncer de próstata , ou adenocarcinoma gástrico.
• Todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior devem ser do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Versão 4.0, <= Grau 1 (exceto alopecia) no momento da alocação do tratamento, com exceção da neuropatia periférica, que deve ser <=Grau 2.
• Função adequada dos sistemas de órgãos definida como CAN maior ou igual a 1X10^9/L sem fator de crescimento nos últimos 7 dias, hemoglobina maior ou igual a 9g/dL sem transfusão nos últimos 7 dias, plaquetas maiores ou iguais a 75X10 ^9/L sem transfusão nos últimos 7 dias, PT/INR e PTT menor ou igual a 1,5XULN, bilirrubina total menor ou igual a 1,5XULN (bilirrubina isolada >1,5XULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta < 35%), AST e ALT menores ou iguais a 2,5XULN (AST/ALT pode ser de até 4XULN na presença de metástase hepática, mas não pode estar associada a bilirrubina elevada), depuração de creatinina calculada ou depuração de creatinina urinária de 24 horas maior maior ou igual a 50mL/min, fração de ejeção cardíaca maior ou igual ao LIN pelo ecocardiograma.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade antes e após o início da dosagem. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose da medicação do estudo.
• Os indivíduos devem ter tumores com deficiência de PTEN documentada usando um ensaio IHC validado analiticamente ou outro ensaio correlativo (por exemplo, FISH). A determinação da deficiência de PTEN usando tumor de arquivo é aceitável. Quando o tecido de arquivo não estiver disponível ou não confirmar a deficiência de PTEN, uma amostra de tumor fresco será aceitável para triagem e aqueles com deficiência de PTEN serão elegíveis.
• Os indivíduos inscritos como parte do grupo de expansão de DP (Parte 2) devem concordar em se submeter a biópsias tumorais pré e durante o tratamento.

Triagem Parte 3 inclui critérios de pré-triagem (acima) e

• UPC <0,2
• Deve continuar a ter tumor passível de biópsia
• Deve concordar em se submeter a biópsias tumorais pré-tratamento e durante o tratamento
• Indivíduos do sexo masculino com potencial reprodutivo: Os indivíduos devem concordar em usar contracepção eficaz durante todo o período de tratamento e por cinco dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Pré-triagem Partes 1, 2 e 3

• Presença de qualquer anormalidade GI clinicamente significativa ou outra condição que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• História de defeito congênito da função plaquetária (por exemplo, síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defeito do pool de armazenamento)
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente séria ou instável (incluindo anormalidades laboratoriais) que possa interferir na segurança do sujeito ou no fornecimento de consentimento informado.

Triagem Partes 1, 2 inclui critérios de pré-seleção (acima) e

• O sujeito fez quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou outra terapia anticancerígena, incluindo medicamentos em investigação, 14 dias antes da primeira dose do medicamento em investigação descrito neste estudo. As terapias hormonais (por exemplo, antiandrogênicos) para câncer de próstata devem ser interrompidas 4 a 6 semanas antes da inscrição. NOTA: Indivíduos com câncer de próstata podem permanecer em agonistas de LHRH. Indivíduos com câncer de próstata podem permanecer em baixas doses de prednisona ou prednisolona (até 10 mg por dia) e ainda ser elegíveis para este estudo.
• Uso atual de medicação proibida durante o tratamento com GSK2636771. O uso atual de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel ou ticagrelor é proibido. Os anticoagulantes são permitidos apenas se o indivíduo atender aos critérios de entrada PTT e INR. Seu uso deve ser monitorado de acordo com a prática institucional local.
• Doença ulcerosa péptica ativa ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer grande cirurgia nas últimas quatro semanas.
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica >=150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg com base em uma média de 3 medições em intervalos de aproximadamente 2 minutos). NOTA: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo.
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).

• Indivíduos com metástases cerebrais de tumores primários não do sistema nervoso central (SNC) são excluídos se suas metástases cerebrais forem:

  • Sintomático
  • Tratado (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiograficamente estável um mês após a terapia local (conforme avaliado por ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC] com contraste aumentado), OU
  • Assintomático e não tratado, mas >1 cm na dimensão mais longa
  • Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas pequenas (<=1 cm na dimensão mais longa) que não precisam de terapia local imediata podem ser inscritos.
  • NOTA: Indivíduos em uma dose estável (ou seja, inalterada) de corticosteróides por mais de um mês, ou aqueles que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos. Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por mais de 4 semanas
• Intervalo QTcF >=470 ms. Se um QTcF de triagem for >=470 ms, ele deve ser repetido 2 vezes adicionais com pelo menos 5 minutos de intervalo e a média das 3 leituras deve ser usada para determinar a elegibilidade.
• Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de 2º grau (Tipo II) ou 3º grau.
• História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses.
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association.
• Troponina cardíaca basal (cT-n) >10% coeficiente de variância (CV).
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento em estudo.
• Fêmea grávida ou lactante.
• Qualquer malignidade relacionada ao vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou transplante de órgão sólido; história de HIV conhecido, história de positividade conhecida do antígeno de superfície do vírus da Hepatite B (HBV) (indivíduos com evidência laboratorial documentada de eliminação do HBV podem ser incluídos) ou anticorpo positivo para o vírus da Hepatite C confirmado por ensaio imunoblot recombinante.

Triagem Parte 3 inclui critérios de pré-triagem (acima) e

• Tratamento prévio com: Terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia com toxicidade retardada, imunoterapia, terapia biológica ou quimiorradiação) em 21 dias (ou em 42 dias se houver terapia prévia contendo nitrosouréia ou mitomicina C) antes da inscrição e/ou quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia dentro de 14 dias antes da inscrição • Medicamento(s) experimental(is) dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição
• Uso atual de medicamento(s) proibido(s) ou requisito para medicamento(s) proibido(s) durante o tratamento do estudo NOTA: O uso atual de anticoagulantes é permitido se o sujeito atender aos critérios de entrada de PTT e INR (consulte a Tabela 6) e monitorado de acordo com a prática institucional local . NOTA: Os indivíduos que estão atualmente em um regime de aspirina ou usando produto(s) contendo aspirina no momento da triagem DEVEM concordar em descontinuar a aspirina ou produto(s) contendo aspirina pelo menos 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Após o dia 22 do estudo e a conclusão de todas as avaliações a serem realizadas durante este período, incluindo biópsias tumorais, o regime de aspirina ou o uso de produto(s) contendo aspirina pode ser retomado Somente coorte CRPC: os indivíduos podem permanecer em agonistas de LHRH (isto é, leuprolida , goserelina, triptorrelina ou histrelina), baixa dose de prednisona ou prednisolona (até 10 mg/dia) ou bisfosfonatos (se em dose estável por pelo menos quatro semanas) sem interrupção e permanecem elegíveis para este estudo.
• Qualquer toxicidade não resolvida maior ou igual a Grau 2 (por CTCAE, v 4.0) de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia ou anemia de Grau 2 (se a hemoglobina for maior ou igual a 9,0 g/dL)
• Qualquer anormalidade eletrolítica maior ou igual a Grau 3 (por CTCAE, v 4.0)
• Qualquer hipocalcemia maior ou igual ao Grau 2 (conforme CTCAE, v 4.0) (exceto quando o cálcio ionizado for menor ou igual ao Grau 1), hipocalemia, hiponatremia, hipomagnesemia ou hipofosfatemia sintomática
• Úlcera péptica ativa ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores à inscrição
• Cirurgia de grande porte anterior dentro de 28 dias antes da inscrição
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica de ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica de >100 mmHg com base em uma média de três medições em intervalos de aproximadamente 2 minutos) OBSERVAÇÃO: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido dentro de 30 dias antes da inscrição.
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso IV ou oral
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas)
• Indivíduos com metástases cerebrais de tumor primário não SNC são excluídos se as metástases cerebrais forem sintomáticas e tratadas (cirurgia, radioterapia), mas não clinicamente e radiograficamente estáveis ​​um mês após a terapia local (conforme avaliado por ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste), OU assintomáticas e não tratada, mas > 1 cm na dimensão mais longa NOTA: Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas pequenas (menores ou iguais a 1 cm na dimensão mais longa) que não precisam de terapia local imediata podem ser inscritos.

NOTA: Indivíduos recebendo uma dose estável (ou seja, inalterada) de corticosteróides por > 30 dias ou indivíduos que não receberam corticosteróides dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo podem ser inscritos. Os indivíduos não devem ter recebido anticonvulsivantes indutores de enzimas dentro de 28 dias antes da inscrição.

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: QTcF maior ou igual a 470 mseg. das três leituras deve ser usado para determinar a elegibilidade. Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio AV de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau, história de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana, colocação de stent ou enxerto de bypass nos últimos seis meses antes da inscrição, Classe III ou insuficiência cardíaca IV conforme definido pelo sistema de classificação funcional da NYHA, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo do LIN institucional, OBSERVAÇÃO: Se um LIN não existir em uma instituição, use LVEF <50%, linha de base cTnI >10% CV , NTproBNP maior ou igual a 300 pg/mL, Metástases cardíacas conhecidas
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de GSK2636771.
• Para Coorte de Expansão Específica de Tumor: Apenas Coortes de Expansão CRC e de detecção de sinais: Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando ativamente
• Conhecido ou ativo: antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo da hepatite C