Un estudio de fase I/IIa, por primera vez en humanos, de GSK2636771 en sujetos con tumores sólidos avanzados con deficiencia de homólogos de fosfatasa y tensina (PTEN)

Criterios de inclusión:

Preselección Partes 1, 2 y 3

• Hombre o mujer de al menos 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado y capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Puntuación del estado funcional de 0 o 1 según la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Hay suficiente muestra de biopsia tumoral de archivo disponible para el análisis PTEN IHC, o el sujeto está dispuesto a someterse a una biopsia de tumor fresco para el análisis PTEN IHC.

Preselección solo para las partes 1 y 2

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de una de las siguientes neoplasias malignas de tumores sólidos que no responde a las terapias estándar o para las cuales no existe una terapia curativa o aprobada o para sujetos que rechazan la terapia estándar: cáncer de endometrio (endometriod), cáncer de próstata, cáncer de ovario, Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama (ER, PR y HER2 negativo), adenocarcinoma gástrico, cáncer colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza/cuello, melanoma o glioblastoma multiforme en la primera o segunda recurrencia (el historial de enfermedad más específico se detalla en el protocolo de estudio).

Preselección de la Parte 3 únicamente

• Debe tener un tumor susceptible de biopsia Cohorte de CRPC de la parte 3 de la preselección únicamente: adenocarcinoma de próstata, castrado quirúrgicamente o castrado médicamente de forma continua (durante más de o igual a 8 semanas antes de la preselección), y
• enfermedad persistente con evidencia de progresión de la enfermedad después de la(s) terapia(s) estándar, incluido el tratamiento previo con docetaxel y terapia dirigida a andrógenos/receptores de andrógenos, que incluye enzalutamida y/o abiraterona
• nivel de testosterona sérica <1.7 nmol/L o <50 ng/dL
• Nivel de PSA mayor o igual a 2,0 ng/mL Para la cohorte de CCR: CCR con enfermedad persistente con evidencia de progresión de la enfermedad después de la(s) terapia(s) estándar que incluyeron régimen(es) de quimioterapia de agentes múltiples con exposición a oxaliplatino e irinotecán.

Para la cohorte de expansión de búsqueda de señales: uno de los tipos de tumores especificados que no responde a las terapias estándar, o para el cual no existe una terapia curativa o aprobada, o para el cual los sujetos han rechazado la terapia estándar, que incluye:

• Cáncer de mama triple negativo (ER, PR y HER2 negativo), Endometriod, Gástrico, Glioblastoma multiforme, Carcinoma de células escamosas de cabeza/cuello, Melanoma, Cáncer de pulmón de células no pequeñas, Examen de ovario Las partes 1, 2 incluyen criterios de preselección (arriba ) y
• Para las Partes 1 y 2, diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de una de las siguientes neoplasias malignas de tumores sólidos que no responde a las terapias estándar o para las cuales no existe una terapia curativa o aprobada o para sujetos que rechazan la terapia estándar: cáncer de endometrio (endometriod), Cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama (ER, PR y HER2 negativo), adenocarcinoma gástrico, cáncer colorrectal, carcinoma de células escamosas de cabeza/cuello, melanoma o glioblastoma multiforme en la primera o segunda recurrencia (más la historia específica de la enfermedad se detalla en el protocolo del estudio). Para la Parte 3, diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de una de las siguientes neoplasias malignas de tumores sólidos que no responde a las terapias estándar o para las cuales no existe una terapia curativa o aprobada o para sujetos que rechazan la terapia estándar: Cáncer de endometrio (endometriod), Cáncer de próstata o Adenocarcinoma gástrico.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento deben cumplir los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0, <= Grado 1 (excepto la alopecia) en el momento de la asignación del tratamiento, con la excepción de la neuropatía periférica, que debe ser <= Grado 2.
• Función adecuada del sistema de órganos definida como ANC mayor o igual a 1X10^9/L sin factor de crecimiento en los últimos 7 días, hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL sin transfusión en los últimos 7 días, plaquetas mayores o iguales a 75X10 ^9/L sin transfusión en los últimos 7 días, PT/INR y PTT menor o igual a 1,5XULN, bilirrubina total menor o igual a 1,5XULN (la bilirrubina aislada >1,5XULN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa < 35%), AST y ALT menores o iguales a 2,5XULN (AST/ALT pueden ser de hasta 4XULN en presencia de metástasis hepáticas, pero no pueden asociarse con bilirrubina elevada), aclaramiento de creatinina calculado o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas mayor mayor o igual a 50 ml/min, fracción de eyección cardíaca mayor o igual a LLN por ecocardiografía.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres en edad reproductiva deben estar dispuestos a practicar métodos aceptables de control de la natalidad antes y después del inicio de la dosificación. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Los sujetos deben tener tumores con una deficiencia de PTEN documentada utilizando un ensayo IHC validado analíticamente u otro ensayo correlativo (p. ej., FISH). La determinación de la deficiencia de PTEN utilizando un tumor de archivo es aceptable. Cuando el tejido de archivo no esté disponible o no confirme la deficiencia de PTEN, se aceptará una muestra de tumor fresco para la detección y aquellos con deficiencia de PTEN serán elegibles.
• Los sujetos inscritos como parte del grupo de expansión de PD (Parte 2) deben aceptar someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento.

La parte 3 de selección incluye los criterios de preselección (arriba) y

• UPC <0,2
• Debe continuar teniendo un tumor susceptible de biopsia
• Debe aceptar someterse a biopsias tumorales previas al tratamiento y durante el tratamiento.
• Sujetos masculinos con potencial reproductivo: los sujetos deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento y durante cinco días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Preselección Partes 1, 2 y 3

• Presencia de anomalías gastrointestinales clínicamente significativas u otra afección que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Antecedentes de defecto congénito de la función plaquetaria (p. ej., síndrome de Bernard-Soulier, síndrome de Chediak-Higashi, trombastenia de Glanzmann, defecto del pool de almacenamiento)
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave o inestable (incluidas las anomalías de laboratorio) que podría interferir con la seguridad del sujeto o con la prestación del consentimiento informado.

Las partes 1 y 2 de la selección incluyen los criterios de preselección (arriba) y

• El sujeto ha recibido quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otra terapia contra el cáncer, incluidos los medicamentos en investigación, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación descrito en este estudio. Las terapias hormonales (p. ej., antiandrógenos) para el cáncer de próstata deben suspenderse de 4 a 6 semanas antes de la inscripción. NOTA: Los sujetos con cáncer de próstata pueden permanecer con agonistas de LHRH. Los sujetos con cáncer de próstata pueden seguir recibiendo prednisona o prednisolona en dosis bajas (hasta 10 mg por día) y seguir siendo elegibles para este estudio.
• Uso actual de medicación prohibida durante el tratamiento con GSK2636771. Está prohibido el uso actual de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel o ticagrelor. Los anticoagulantes están permitidos solo si el sujeto cumple con los criterios de ingreso de PTT e INR. Su uso debe ser monitoreado de acuerdo con la práctica institucional local.
• Enfermedad de úlcera péptica activa o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier cirugía mayor en las últimas cuatro semanas.
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica de >=150 mmHg o presión arterial diastólica de >100 mmHg en base a una media de 3 mediciones en intervalos de aproximadamente 2 minutos). NOTA: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio.
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso parenteral u oral.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada).

• Los sujetos con metástasis cerebrales de tumores primarios fuera del sistema nervioso central (SNC) se excluyen si sus metástasis cerebrales son:

  • Sintomático
  • Tratado (cirugía, radioterapia) pero no estable clínica y radiográficamente un mes después de la terapia local (según lo evaluado por imágenes de resonancia magnética [IRM] mejoradas con contraste o tomografía computarizada [TC]), O
  • Asintomático y sin tratamiento pero >1 cm en la dimensión más larga
  • Se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (<= 1 cm en la dimensión más larga) que no necesitan tratamiento local inmediato.
  • NOTA: Se pueden inscribir sujetos con una dosis estable (es decir, sin cambios) de corticosteroides durante más de un mes, o aquellos que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas. Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante más de 4 semanas.
• Intervalo QTcF >=470 mseg. Si un QTcF de detección es >=470 mseg, debe repetirse 2 veces adicionales con al menos 5 minutos de diferencia y se debe usar el promedio de las 3 lecturas para determinar la elegibilidad.
• Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o de tercer grado.
• Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association.
• Troponina cardíaca basal (cT-n) >10 % de coeficiente de variación (CV).
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
• Hembra gestante o lactante.
• Cualquier malignidad relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o trasplante de órganos sólidos; antecedentes de VIH conocido, antecedentes de positividad conocida para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (se pueden inscribir sujetos con pruebas de laboratorio documentadas de eliminación del VHB) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos confirmados mediante un ensayo de inmunotransferencia recombinante.

La parte 3 de selección incluye los criterios de preselección (arriba) y

• Tratamiento previo con: Terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia con toxicidad retardada, inmunoterapia, terapia biológica o quimiorradiación) dentro de los 21 días (o dentro de los 42 días si la terapia anterior contiene nitrosourea o mitomicina C) antes de la inscripción y/o quimioterapia diaria o semanal sin potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción • Fármaco(s) en investigación dentro de los 30 días o cinco vidas medias, lo que sea más largo, antes de la inscripción
• Uso actual de medicamentos prohibidos o requisito de medicamentos prohibidos durante el tratamiento del estudio . NOTA: Los sujetos que actualmente están en un régimen de aspirina o que usan productos que contienen aspirina en el momento de la selección DEBEN aceptar suspender la aspirina o los productos que contienen aspirina al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Después del día 22 del estudio y de la finalización de todas las evaluaciones que se realizarán durante este período, incluidas las biopsias tumorales, se puede reanudar el régimen de aspirina o el uso de productos que contienen aspirina Cohorte de CRPC solamente: los sujetos pueden continuar con los agonistas de la LHRH (es decir, leuprolide , goserelina, triptorelina o histrelina), dosis bajas de prednisona o prednisolona (hasta 10 mg/día) o bisfosfonatos (si están en dosis estable durante al menos cuatro semanas) sin interrupción y siguen siendo elegibles para este estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta mayor o igual a Grado 2 (según CTCAE, v 4.0) de una terapia anticancerosa previa, excepto alopecia o anemia de Grado 2 (si la hemoglobina es mayor o igual a 9.0 g/dL)
• Cualquier anormalidad electrolítica mayor o igual al Grado 3 (según CTCAE, v 4.0)
• Cualquier hipocalcemia mayor o igual al Grado 2 (según CTCAE, v 4.0) (excepto cuando el calcio ionizado es menor o igual al Grado 1), hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia o hipofosfatemia sintomática
• Enfermedad de úlcera péptica activa o antecedentes de fístula abdominal, perforación GI o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Cirugía mayor anterior dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica de ≥150 mmHg o presión arterial diastólica de >100 mmHg en base a una media de tres mediciones en intervalos de aproximadamente 2 minutos) NOTA: Se permite iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva dentro de los 30 días antes de la inscripción.
• Infección activa conocida que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso u oral
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. ej., enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada)
• Los sujetos con metástasis cerebrales de un tumor primario fuera del SNC se excluyen si las metástasis cerebrales son sintomáticas y se tratan (cirugía, radioterapia) pero no son clínica y radiográficamente estables un mes después de la terapia local (según lo evaluado por resonancia magnética o tomografía computarizada con contraste), O asintomáticos y sin tratar pero >1 cm en la dimensión más larga NOTA: Se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas pequeñas (menores o iguales a 1 cm en la dimensión más larga) que no necesitan terapia local inmediata.

NOTA: Se pueden inscribir sujetos que reciban una dosis estable (es decir, sin cambios) de corticosteroides durante >30 días o sujetos que no hayan recibido corticosteroides en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos no deben haber recibido anticonvulsivos inductores de enzimas en los 28 días anteriores a la inscripción.

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes: QTcF mayor o igual a 470 ms NOTA: Si el primer QTcF de detección es mayor o igual a 470 ms, el ECG debe repetirse dos veces adicionales con al menos cinco minutos de diferencia y el promedio de las tres lecturas debe usarse para determinar la elegibilidad. Anomalías en el ECG clínicamente significativas, incluidos bloqueo AV de segundo grado (tipo II) o tercer grado, antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación en los últimos seis meses antes de la inscripción, Clase III o insuficiencia cardíaca IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la NYHA, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del LLN institucional, NOTA: si no existe un LLN en una institución, entonces use LVEF <50 %, cTnI inicial >10 % CV , NTproBNP mayor o igual a 300 pg/mL, metástasis cardíacas conocidas
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de GSK2636771.
• Para la cohorte de expansión específica del tumor: CRC y cohortes de expansión de detección de señales únicamente: mujeres embarazadas, lactantes o lactantes activas
• Conocido o activo: antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo de la hepatitis C