Badanie fazy I/IIa po raz pierwszy na ludziach GSK2636771 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z niedoborem homologu fosfatazy i tensyny (PTEN)

Kryteria przyjęcia:

Wstępne przesiewanie części 1, 2 i 3

• Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody i zdolny do wyrażenia świadomej zgody na piśmie, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.
• Wynik stanu sprawności 0 lub 1 zgodnie ze skalą Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie.
• Dostępna jest wystarczająca ilość archiwalnych próbek biopsji guza do analizy PTEN IHC lub pacjent wyraża chęć poddania się świeżej biopsji guza do analizy PTEN IHC.

Wstępna kontrola tylko części 1 i 2

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie jednego z następujących nowotworów złośliwych guzów litych, które nie reagują na standardowe terapie lub dla których nie ma zatwierdzonej lub wyleczalnej terapii lub u osób, które odmawiają standardowej terapii: rak endometrium (endometriod), rak prostaty, rak jajnika, Niedrobnokomórkowy rak płuca, rak piersi (ER, PR i HER2-ujemny), gruczolakorak żołądka, rak jelita grubego, rak płaskonabłonkowy głowy/szyi, czerniak lub glejak wielopostaciowy z pierwszym lub drugim nawrotem (bardziej szczegółowy wywiad w protokół badania).

Tylko wstępna część 3

• Musi mieć guza nadającego się do biopsji. Wstępna kwalifikacja do badania przesiewowego, część 3. Tylko kohorta CRPC: gruczolakorak gruczołu krokowego, wykastrowany chirurgicznie lub kastrowany medycznie w sposób ciągły (przez co najmniej 8 tygodni przed wstępnym badaniem przesiewowym) oraz
• uporczywa choroba z dowodami progresji choroby po standardowym leczeniu, w tym uprzednim leczeniu docetakselem i terapią ukierunkowaną na androgen/receptor androgenowy, w tym enzalutamidem i/lub abirateronem
• poziom testosteronu w surowicy <1,7 nmol/l lub <50 ng/dl
• Poziom PSA większy lub równy 2,0 ng/ml Dla kohorty CRC: CRC z utrzymującą się chorobą z objawami progresji choroby po standardowej terapii obejmującej wielolekową chemioterapię z ekspozycją na oksaliplatynę i irynotekan.

Dla kohorty ekspansji wykrywającej sygnał: jeden z określonych typów nowotworów, który nie reaguje na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii, lub dla którego pacjenci odmówili standardowej terapii, w tym:

• Potrójnie ujemny rak piersi (ER, PR i HER2 ujemny), endometrioza, żołądek, glejak wielopostaciowy, rak płaskonabłonkowy głowy/szyi, czerniak, niedrobnokomórkowy rak płuca, badania przesiewowe jajników Części 1, 2 obejmują kryteria wstępnej selekcji (powyżej ) I
• W przypadku części 1 i 2 potwierdzona histologicznie lub cytologicznie diagnoza jednego z następujących nowotworów złośliwych guza litego, który nie reaguje na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii, lub u pacjentek, które odmawiają standardowej terapii: rak endometrium (endometriod), Rak prostaty, Rak jajnika, Niedrobnokomórkowy rak płuca, Rak piersi (ER, PR i HER2-ujemne), Gruczolakorak żołądka, Rak jelita grubego, Rak płaskonabłonkowy głowy/szyi, Czerniak lub Glejak wielopostaciowy z pierwszym lub drugim nawrotem (więcej historia konkretnej choroby jest szczegółowo opisana w protokole badania). Dla części 3, potwierdzona histologicznie lub cytologicznie diagnoza jednego z następujących nowotworów złośliwych guza litego, który nie reaguje na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub wyleczalnej terapii lub u pacjentek, które odmawiają standardowej terapii: rak endometrium (endometriod), rak prostaty lub gruczolakorak żołądka.
• Wszystkie wcześniejsze działania toksyczne związane z leczeniem muszą spełniać kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), wersja 4.0, <=stopień 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie przydzielania leczenia, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, która musi być <=stopień 2.
• Prawidłowa czynność układu narządowego zdefiniowana jako ANC większa lub równa 1X10^9/l bez czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni, hemoglobina większa lub równa 9g/dl bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni, liczba płytek krwi większa lub równa 75x10 ^9/l bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni, PT/INR i PTT mniejsze lub równe 1,5XULN, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5XULN (bilirubina izolowana >1,5XULN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%), AspAT i AlAT mniejsze lub równe 2,5XGULN (AspAT/AlAT może wynosić do 4XGULN w obecności przerzutów do wątroby, ale nie może być związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny), wyliczony klirens kreatyniny lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu większy co najmniej 50 ml/min, frakcja wyrzutowa serca większa lub równa DGN w badaniu echokardiograficznym.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń przed i po rozpoczęciu dawkowania. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci muszą mieć guzy z udokumentowanym niedoborem PTEN przy użyciu analitycznie potwierdzonego testu IHC lub innego testu korelacyjnego (np. FISH). Dopuszczalne jest stwierdzenie niedoboru PTEN na podstawie guza archiwalnego. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna lub nie potwierdza niedoboru PTEN, do badań przesiewowych dopuszczona będzie świeża próbka guza, a osoby z niedoborem PTEN będą się kwalifikować.
• Pacjenci włączeni jako część grupy ekspansji PD (część 2) muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji guza przed i w trakcie leczenia.

Kontrola przesiewowa Część 3 zawiera kryteria wstępnej selekcji (powyżej) i

• UPC <0,2
• Guz musi nadal podlegać biopsji
• Musi wyrazić zgodę na poddanie się biopsji guza zarówno przed leczeniem, jak i w trakcie leczenia
• Mężczyźni w wieku rozrodczym: Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez pięć dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

Wstępne przesiewanie części 1, 2 i 3

• Obecność jakichkolwiek klinicznie istotnych nieprawidłowości przewodu pokarmowego lub innych stanów, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Historia wrodzonych wad funkcji płytek krwi (np. zespół Bernarda-Souliera, zespół Chediaka-Higashiego, trombastenia Glanzmanna, defekt puli spichrzowej)
• Jakikolwiek poważny lub niestabilny istniejący wcześniej stan medyczny, psychiatryczny lub inny (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), który może zakłócać bezpieczeństwo uczestnika lub wyrażenie świadomej zgody.

Część 1, 2 selekcji obejmuje kryteria selekcji wstępnej (powyżej) i

• Pacjent przeszedł chemioterapię, radioterapię, immunoterapię lub inną terapię przeciwnowotworową, w tym badane leki, w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku opisanego w tym badaniu. Terapie hormonalne (np. antyandrogenowe) raka prostaty należy przerwać na 4 do 6 tygodni przed włączeniem do badania. UWAGA: Pacjenci z rakiem prostaty mogą pozostać na agonistach LHRH. Osoby z rakiem gruczołu krokowego mogą nadal przyjmować prednizon w małej dawce lub prednizolon (do 10 mg na dobę) i nadal kwalifikować się do tego badania.
• Aktualne stosowanie zabronionych leków podczas leczenia GSK2636771. Obecne stosowanie aspiryny, klopidogrelu, tiklopidyny, prasugrelu lub tikagreloru jest zabronione. Antykoagulanty są dozwolone tylko wtedy, gdy pacjent spełnia kryteria wejścia PTT i INR. Ich stosowanie musi być monitorowane zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną.
• Czynna choroba wrzodowa lub przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny w wywiadzie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Jakakolwiek poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni.
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >=150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg na podstawie średniej z 3 pomiarów w odstępach około 2-minutowych). UWAGA: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania.
• Znana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego.
• Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca).

• Pacjenci z przerzutami pierwotnych guzów poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) do mózgu są wykluczeni, jeśli ich przerzuty do mózgu to:

  • Objawowy
  • Leczony (operacja, radioterapia), ale niestabilny klinicznie i radiologicznie miesiąc po leczeniu miejscowym (co oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego [MRI] ze wzmocnieniem kontrastowym lub tomografii komputerowej [CT]), LUB
  • Bezobjawowe i nieleczone, ale >1 cm w najdłuższym wymiarze
  • Pacjenci z małymi (<=1 cm w najdłuższym wymiarze), bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej, mogą zostać włączeni.
  • UWAGA: Pacjenci otrzymujący stabilną (tj. niezmienioną) dawkę kortykosteroidów przez ponad miesiąc lub osoby, które nie przyjmowały kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączone. Osoby badane muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez ponad 4 tygodnie
• Odstęp QTcF >=470 ms. Jeśli przesiewowy QTcF wynosi >=470 ms, należy go powtórzyć jeszcze 2 razy w odstępie co najmniej 5 minut, a do określenia kwalifikowalności należy użyć średniej z 3 odczytów.
• Inne istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia.
• Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association.
• Wyjściowa troponina sercowa (cT-n) >10% współczynnik wariancji (CV).
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.
• Każdy nowotwór złośliwy związany z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przeszczepem narządu miąższowego; historia znanego HIV, historia znanej obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (osobnicy z udokumentowanymi laboratoryjnymi dowodami klirensu HBV mogą zostać włączeni) lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C potwierdzone przez rekombinowany test immunoblot.

Kontrola przesiewowa Część 3 zawiera kryteria wstępnej selekcji (powyżej) i

• Wcześniejsze leczenie: Terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia z opóźnioną toksycznością, immunoterapia, terapia biologiczna lub chemioradioterapia) w ciągu 21 dni (lub w ciągu 42 dni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik lub terapię zawierającą mitomycynę C) przed włączeniem do badania i/lub codzienną lub cotygodniową chemioterapię bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed włączeniem • Badany(e) lek(i) w ciągu 30 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed włączeniem
• Bieżące stosowanie zabronionych leków lub wymóg stosowania zabronionych leków podczas leczenia w ramach badania UWAGA: Bieżące stosowanie antykoagulantów jest dozwolone, jeśli pacjent spełnia kryteria wstępne PTT i INR (patrz Tabela 6) i jest monitorowany zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną . UWAGA: Pacjenci, którzy obecnie przyjmują aspirynę lub stosują produkty zawierające aspirynę w czasie badania przesiewowego MUSZĄ wyrazić zgodę na odstawienie aspiryny lub produktów zawierających aspirynę co najmniej 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Po 22. dniu badania i zakończeniu wszystkich ocen, które mają być wykonane w tym okresie, w tym biopsji guza, można wznowić podawanie aspiryny lub stosowanie produktów zawierających aspirynę. Tylko kohorta CRPC: pacjenci mogą nadal przyjmować agonistów LHRH (tj. , gosereliną, tryptoreliną lub histreliną), małą dawką prednizonu lub prednizolonu (do 10 mg/dobę) lub bisfosfonianami (w przypadku przyjmowania stałej dawki przez co najmniej cztery tygodnie) bez przerwy i kwalifikują się do tego badania.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność większa lub równa Stopniu 2 (według CTCAE, wer. 4.0) po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia lub niedokrwistości Stopnia 2 (jeśli stężenie hemoglobiny jest większe lub równe 9,0 g/dl)
• Jakiekolwiek zaburzenia elektrolitowe większe lub równe Stopniu 3 (według CTCAE, wer. 4.0)
• Jakakolwiek większa lub równa Stopniu 2 (według CTCAE, wer. 4.0) hipokalcemia (z wyjątkiem sytuacji, gdy zjonizowany wapń jest mniejszy lub równy Stopniu 1), hipokaliemia, hiponatremia, hipomagnezemia lub objawowa hipofosfatemia
• Czynna choroba wrzodowa lub przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień w jamie brzusznej w wywiadzie w ciągu 28 dni przed włączeniem
• Przebyta poważna operacja w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg na podstawie średniej z trzech pomiarów w odstępach około 2-minutowych) UWAGA: Rozpoczęcie lub modyfikacja leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolona w ciągu 30 dni przed zapisem.
• Znana aktywna infekcja wymagająca dożylnego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego
• Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. niestabilna lub niewyrównana choroba układu oddechowego, wątroby, nerek lub serca)
• Pacjenci z przerzutami guza pierwotnego do mózgu poza OUN są wykluczeni, jeśli przerzuty do mózgu są objawowe i leczone (operacja, radioterapia), ale niestabilne klinicznie i radiologicznie po miesiącu od leczenia miejscowego (co oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej ze wzmocnieniem kontrastowym), LUB bezobjawowe i nieleczonych, ale >1 cm w najdłuższym wymiarze UWAGA: Osoby z małymi (mniejszymi niż lub równymi 1 cm w najdłuższym wymiarze), bezobjawowymi przerzutami do mózgu, które nie wymagają natychmiastowej terapii miejscowej, mogą zostać włączone.

UWAGA: Osoby otrzymujące stabilną (tj. niezmienioną) dawkę kortykosteroidów przez ponad 30 dni lub osoby, które nie otrzymywały kortykosteroidów w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku, mogą zostać włączone. Pacjenci nie mogą otrzymywać leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w ciągu 28 dni przed włączeniem.

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: QTcF większy lub równy 470 ms UWAGA: Jeśli QTcF pierwszego badania przesiewowego jest większy lub równy 470 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy w odstępie co najmniej pięciu minut, a średnia z trzech odczytów należy wykorzystać do określenia kwalifikowalności. Klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (typu II) lub trzeciego stopnia, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna), angioplastyka wieńcowa, stentowanie lub pomostowanie tętnic wieńcowych w ciągu ostatnich sześciu miesięcy przed włączeniem do badania, klasa III lub dożylna niewydolność serca zgodnie z klasyfikacją czynnościową NYHA, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej DGN danej instytucji. UWAGA: Jeśli w placówce nie ma DGN, należy zastosować LVEF <50%, wyjściowe cTnI >10% CV , NTproBNP większe lub równe 300 pg/ml, Znane przerzuty do serca
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników GSK2636771.
• Dla kohorty ekspansyjnej swoistej dla guza: Tylko kohorty ekspansyjne CRC i wykrywające sygnał: kobiety w ciąży, karmiące piersią lub aktywnie karmiące piersią
• Znane lub aktywne: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C