En fase I/IIa, første gang hos mennesker, studie av GSK2636771 hos personer med avanserte solide svulster med fosfatase- og tensinhomolog (PTEN)-mangel

Inklusjonskriterier:

Forhåndskontroll av del 1, 2 og 3

• Mann eller kvinne som er minst 18 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke og i stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Ytelsesstatusscore på 0 eller 1 i henhold til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-skalaen.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Tilstrekkelig arkivert tumorbiopsiprøve er tilgjengelig for PTEN IHC-analyse, eller forsøkspersonen er villig til å gjennomgå en ny tumorbiopsi for PTEN IHC-analyse.

Forhåndskontroll kun del 1 og 2

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende solide svulster som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes godkjent eller kurativ behandling for, eller for forsøkspersoner som nekter standardbehandling: Endometriekreft (endometriod), prostatakreft, eggstokkreft, Ikke-småcellet lungekreft, brystkreft (ER, PR og HER2 negativ), gastrisk adenokarsinom, kolorektal kreft, hode/hals plateepitelkarsinom, melanom eller Glioblastoma multiformae ved første eller andre tilbakefall (mer spesifikk sykdomshistorie er detaljert i studieprotokollen).

Kun forhåndsscreening del 3

• Må ha en svulst som kan biopsi Kun før screening del 3 CRPC-kohort: prostataadenokarsinom, kirurgisk kastrert eller kontinuerlig medisinsk kastrert (i mer enn eller lik 8 uker før forhåndsscreening), og
• vedvarende sykdom med tegn på sykdomsprogresjon etter standardbehandling(er), inkludert tidligere behandling med docetaksel og androgen/androgen reseptor-rettet behandling, inkludert enzalutamid og/eller abirateron
• serumtestosteronnivå <1,7 nmol/L eller <50 ng/dL
• PSA-nivå større enn eller lik 2,0 ng/ml For CRC-kohort: CRC med vedvarende sykdom med tegn på sykdomsprogresjon etter standardbehandling(er) som inkluderte multi-agent kjemoterapiregime(r) med eksponering for oksaliplatin og irinotekan.

For signalfinnende ekspansjonskohort: en av de spesifiserte tumortypene som ikke reagerer på standardbehandlinger, eller som det ikke finnes noen godkjent eller kurativ behandling for, eller som forsøkspersoner har nektet standardbehandling for, inkludert:

• Trippel negativ brystkreft (ER, PR og HER2 negativ), Endometriod, Gastrisk, Glioblastoma multiformae, Hode/hals plateepitelkarsinom, melanom, ikke-småcellet lungekreft, Ovarianscreening Del 1, 2 inkluderer forhåndsscreeningskriterier (over ) og
• For del 1 og 2, histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende solide tumormaligniteter som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes noen godkjent eller kurativ behandling for, eller for personer som nekter standardbehandling: Endometriekreft (endometriod), Prostatakreft, eggstokkreft, ikke-småcellet lungekreft, brystkreft (ER, PR og HER2 negativ), gastrisk adenokarsinom, kolorektal kreft, hode/hals plateepitelkarsinom, melanom eller Glioblastoma multiformae ved første eller andre tilbakefall (mer spesifikk sykdomshistorie er detaljert i studieprotokollen). For del 3, histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende solide svulster som ikke reagerer på standardbehandlinger eller som det ikke finnes noen godkjent eller kurativ behandling for, eller for forsøkspersoner som nekter standardbehandling: Endometriekreft (endometriod), prostatakreft eller gastrisk adenokarsinom.
• All tidligere behandlingsrelatert toksisitet må være National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 4.0, <=grad 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for behandlingstildeling med unntak av perifer nevropati, som må være <=Klasse 2.
• Tilstrekkelig organsystemfunksjon definert som ANC større enn eller lik 1X10^9/L uten vekstfaktor de siste 7 dagene, hemoglobin større enn eller lik 9g/dL uten transfusjon de siste 7 dagene, blodplater større enn eller lik 75X10 ^9/L uten transfusjon de siste 7 dagene, PT/INR og PTT mindre enn eller lik 1,5XULN, total bilirubin mindre enn eller lik 1,5XULN (isolert bilirubin >1,5XULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %), ASAT og ALAT mindre enn eller lik 2,5XULN (AST/ALT kan være opptil 4XULN i nærvær av levermetastaser, men kan ikke assosieres med forhøyet bilirubin), beregnet kreatininclearance eller 24-timers urinkreatininclearance større enn eller lik 50 ml/min, hjerteutløsningsfraksjon større enn eller lik LLN ved ekkokardiografi.
• Kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder før og etter start av dosering. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose med studiemedisin.
• Forsøkspersoner må ha svulster med en dokumentert PTEN-mangel ved bruk av en analytisk validert IHC-analyse eller annen korrelativ analyse (f.eks. FISH). Bestemmelse av PTEN-mangel ved bruk av arkivsvulst er akseptabelt. Der arkivvev ikke er tilgjengelig eller ikke bekrefter PTEN-mangel, vil en ny tumorprøve være akseptabel for screening, og de med PTEN-mangel vil være kvalifisert.
• Forsøkspersoner som er registrert som en del av PD-ekspansjonsgruppen (del 2) må samtykke i å gjennomgå tumorbiopsier før og under behandling.

Screening Del 3 inkluderer forhåndsscreeningskriterier (over) og

• UPC <0,2
• Må fortsatt ha en svulst som kan biopsi
• Må godta å gjennomgå både forbehandling og under-behandling tumorbiopsier
• Mannlige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial: Forsøkspersonene må godta å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i fem dager etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Forhåndskontroll av del 1, 2 og 3

• Tilstedeværelse av klinisk signifikante GI-avvik eller andre tilstander som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Anamnese med medfødt blodplatefunksjonsdefekt (f.eks. Bernard-Soulier syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombasteni, lagringsbassengdefekt)
• Enhver alvorlig eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk eller annen tilstand (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet eller gi informert samtykke.

Screening Del 1, 2 inkluderer forhåndsscreeningskriterier (over) og

• Forsøkspersonen har hatt kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller annen anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før den første dosen av undersøkelsesmedisinen beskrevet i denne studien. Hormonelle (f.eks. anti-androgen) behandlinger for prostatakreft må stoppes 4 til 6 uker før påmelding. MERK: Personer med prostatakreft kan forbli på LHRH-agonister. Personer med prostatakreft kan forbli på lavdose prednison eller prednisolon (opptil 10 mg per dag) og fortsatt være kvalifisert for denne studien.
• Gjeldende bruk av forbudte medisiner under behandling med GSK2636771. Nåværende bruk av aspirin, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel eller ticagrelor er forbudt. Antikoagulantia er kun tillatt dersom forsøkspersonen oppfyller PTT- og INR-kriteriene. Bruken må overvåkes i samsvar med lokal institusjonspraksis.
• Aktiv magesårsykdom eller historie med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før studiebehandlingen starter.
• Enhver større operasjon i løpet av de siste fire ukene.
• Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk på >=150 mmHg eller diastolisk blodtrykk på >100 mmHg basert på et gjennomsnitt på 3 målinger med ca. 2-minutters intervaller). MERK: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart.
• Kjent aktiv infeksjon som krever parenteral eller oral anti-infeksjonsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert luftveis-, lever-, nyre- eller hjertesykdom).

• Personer med hjernemetastaser fra primære svulster fra ikke-sentralnervesystemet (CNS) er ekskludert hvis hjernemetastasene deres er:

  • Symptomatisk
  • Behandlet (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabil en måned etter lokal terapi (vurdert ved kontrastforsterket magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]), ELLER
  • Asymptomatisk og ubehandlet men >1 cm i lengste dimensjon
  • Pasienter med små (<=1 cm i lengste dimensjon), asymptomatiske hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi kan innskrives.
  • MERK: Personer på en stabil (dvs. uendret) dose kortikosteroider i mer enn én måned, eller de som har vært av med kortikosteroider i minst 2 uker, kan registreres. Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i mer enn 4 uker
• QTcF-intervall >=470 msek. Hvis en screening QTcF er >=470 msek, bør den gjentas ytterligere 2 ganger med minst 5 minutters mellomrom, og gjennomsnittet av de 3 avlesningene skal brukes for å bestemme kvalifisering.
• Andre klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grad (type II) eller 3. grads atrioventrikulær blokkering.
• Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypasstransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene.
• Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem.
• Baseline hjertetroponin (cT-n) >10 % variasjonskoeffisient (CV).
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i studiebehandlingen.
• Gravid eller ammende kvinne.
• Enhver malignitet relatert til humant immunsviktvirus (HIV) eller solid organtransplantasjon; historie med kjent HIV, historie med kjent hepatitt B-virus (HBV) overflateantigenpositivitet (personer med dokumentert laboratoriebevis for HBV-clearance kan være registrert) eller positivt hepatitt C-virusantistoff bekreftet ved rekombinant immunoblotanalyse.

Screening Del 3 inkluderer forhåndsscreeningskriterier (over) og

• Tidligere behandling med: Anti-kreftterapi (f.eks. kjemoterapi med forsinket toksisitet, immunterapi, biologisk terapi eller kjemoterapi) innen 21 dager (eller innen 42 dager hvis tidligere nitrosourea eller mitomycin C-holdig behandling) før påmelding og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før innmelding • Undersøkelseslegemiddel(er) innen 30 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før registrering
• Gjeldende bruk av forbudte medisin(er) eller krav om forbudte medisin(er) under studiebehandling MERK: Gjeldende bruk av antikoagulantia er tillatt dersom forsøkspersonen oppfyller PTT- og INR-kriteriene (se tabell 6) og overvåkes i samsvar med lokal institusjonspraksis . MERK: Forsøkspersoner som for øyeblikket er på et aspirin-regime eller bruker aspirinholdige produkter på tidspunktet for screening MÅ godta å seponere aspirin eller aspirinholdige produkter minst 10 dager før første dose av studiebehandlingen. Etter studiedag 22 og fullføring av alle vurderinger som skal utføres i løpet av denne perioden, inkludert tumorbiopsier, kan aspirinkuren eller bruk av aspirinholdig produkt(er) gjenopptas bare CRPC-kohorten: forsøkspersoner kan forbli på LHRH-agonister (dvs. leuprolid) , goserelin, triptorelin eller histrelin), lavdose prednison eller prednisolon (opptil 10 mg/dag), eller bisfosfonater (hvis på stabil dose i minst fire uker) uten avbrudd og forblir kvalifisert for denne studien.
• Eventuell uløst større enn eller lik grad 2 (per CTCAE, v 4.0) toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia eller grad 2 anemi (hvis hemoglobin er større enn eller lik 9,0 g/dL)
• Enhver elektrolyttavvik som er større enn eller lik grad 3 (per CTCAE, v 4.0)
• Enhver større enn eller lik grad 2 (per CTCAE, v 4.0) hypokalsemi (unntatt der ionisert kalsium er mindre enn eller lik grad 1), hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi eller symptomatisk hypofosfatemi
• Aktiv peptisk sårsykdom eller historie med abdominal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før registrering
• Tidligere større operasjon innen 28 dager før påmelding
• Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk på ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk på >100 mmHg basert på et gjennomsnitt av tre målinger med ca. 2 minutters intervaller) MERK: Start eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt innen 30 dager før påmelding.
• Kjent aktiv infeksjon som krever IV eller oral anti-infeksjonsbehandling
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert luftveis-, lever-, nyre- eller hjertesykdom)
• Pasienter med hjernemetastaser fra primærtumor som ikke er CNS er ekskludert hvis hjernemetastaser er symptomatiske og behandlede (kirurgi, strålebehandling), men ikke klinisk og radiografisk stabile én måned etter lokal terapi (vurdert ved kontrastforsterket MR eller CT), ELLER asymptomatisk og ubehandlet, men >1 cm i den lengste dimensjonen MERK: Personer med små (mindre enn eller lik 1 cm i den lengste dimensjonen), asymptomatiske hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi kan bli registrert.

MERK: Personer som får en stabil (dvs. uendret) dose kortikosteroider i >30 dager eller personer som ikke har fått kortikosteroider innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen, kan bli registrert. Pasienter må ikke ha mottatt enzyminduserende antikonvulsiva innen 28 dager før innmelding.

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noe av følgende: QTcF større enn eller lik 470 msek MERK: Hvis første screening QTcF er større enn eller lik 470 msek, bør EKG gjentas ytterligere to ganger med minst fem minutters mellomrom og gjennomsnittlig av de tre målingene skal brukes til å avgjøre valgbarhet. Klinisk signifikante EKG-avvik inkludert andregrads (Type II) eller tredjegrads AV-blokk, historie med hjerteinfarkt, akutte koronarsyndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk, stenting eller bypasstransplantasjon i løpet av de siste seks månedene før innmelding, klasse III eller IV hjertesvikt som definert av NYHA funksjonsklassifiseringssystem, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell LLN, MERK: Hvis en LLN ikke eksisterer ved en institusjon, bruk LVEF <50 %, Baseline cTnI >10 % CV , NTproBNP større enn eller lik 300 pg/mL, kjente hjertemetastaser
• Kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i GSK2636771.
• For tumorspesifikk ekspansjonskohort: Kun CRC og signalfinnende ekspansjonskohorter: Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller ammer aktivt
• Kjent eller aktiv: Hepatitt B overflateantigen eller Hepatitt C antistoff