Eine erstmals am Menschen durchgeführte Phase-I/IIa-Studie zu GSK2636771 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Phosphatase- und Tensin-Homolog (PTEN)-Mangel

Einschlusskriterien:

Vorabprüfung der Teile 1, 2 und 3

• Mann oder Frau, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, einschließlich der Einhaltung der in der Einverständniserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
• Leistungsstatuswert von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten.
• Für die PTEN-IHC-Analyse stehen ausreichend archivierte Tumorbiopsien zur Verfügung, oder der Proband ist bereit, sich einer frischen Tumorbiopsie für die PTEN-IHC-Analyse zu unterziehen.

Nur Vorabprüfung der Teile 1 und 2

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden soliden Tumorerkrankungen, die auf Standardtherapien nicht anspricht oder für die es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt oder für Personen, die eine Standardtherapie ablehnen: Endometriumkrebs (Endometriod), Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs (ER-, PR- und HER2-negativ), Magenadenokarzinom, Darmkrebs, Plattenepithelkarzinom im Kopf-/Halsbereich, Melanom oder Glioblastoma multiformae beim ersten oder zweiten Wiederauftreten (eine spezifischere Krankheitsgeschichte finden Sie im Detail unter). das Studienprotokoll).

Nur Vorab-Screening Teil 3

• Muss einen für eine Biopsie zugänglichen Tumor haben. Vorscreening Nur Teil 3 CRPC-Kohorte: Prostataadenokarzinom, chirurgisch kastriert oder kontinuierlich medizinisch kastriert (für mindestens 8 Wochen vor dem Vorscreening) und
• anhaltende Erkrankung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression nach Standardtherapie(n), einschließlich vorheriger Behandlung mit Docetaxel und Androgen/Androgenrezeptor-gerichteter Therapie, einschließlich Enzalutamid und/oder Abirateron
• Serumtestosteronspiegel <1,7 nmol/L oder <50 ng/dL
• PSA-Wert größer oder gleich 2,0 ng/ml. Für CRC-Kohorte: CRC mit persistierender Erkrankung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression nach Standardtherapie(n), einschließlich Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen und Exposition gegenüber Oxaliplatin und Irinotecan.

Für die Signalfinding-Expansion-Kohorte: einer der angegebenen Tumortypen, der nicht auf Standardtherapien anspricht oder für den es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt oder für den die Probanden eine Standardtherapie abgelehnt haben, einschließlich:

• Dreifach negativer Brustkrebs (ER-, PR- und HER2-negativ), Endometriose, Magenkrebs, Glioblastoma multiformae, Plattenepithelkarzinom im Kopf-/Halsbereich, Melanom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Eierstock-Screening, Teile 1 und 2 umfassen Vorscreening-Kriterien (oben). ) Und
• Für die Teile 1 und 2 eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden soliden Tumorerkrankungen, die auf Standardtherapien nicht anspricht oder für die es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt oder die eine Standardtherapie ablehnt: Endometriumkarzinom (Endometriose), Prostatakrebs, Eierstockkrebs, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Brustkrebs (ER-, PR- und HER2-negativ), Magenadenokarzinom, Darmkrebs, Plattenepithelkarzinom im Kopf-/Halsbereich, Melanom oder Glioblastoma multiformae beim ersten oder zweiten Wiederauftreten (mehr Die spezifische Krankheitsgeschichte ist im Studienprotokoll aufgeführt. Für Teil 3: histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden soliden Tumortumoren, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine zugelassene oder heilende Therapie gibt oder für Probanden, die eine Standardtherapie ablehnen: Endometriumkrebs (Endometriod), Prostatakrebs oder Magenadenokarzinom.
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Behandlungszuweisung den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.0, <=Grad 1 (außer Alopezie) entsprechen, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie, die erforderlich ist <=Klasse 2 sein.
• Angemessene Organsystemfunktion, definiert als ANC größer oder gleich 1X10^9/L ohne Wachstumsfaktor in den letzten 7 Tagen, Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dl ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen, Blutplättchen größer oder gleich 75X10 ^9/L ohne Transfusion in den letzten 7 Tagen, PT/INR und PTT kleiner oder gleich 1,5XULN, Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5XULN (isoliertes Bilirubin >1,5XULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %), AST und ALT kleiner oder gleich 2,5XULN (AST/ALT kann bei Vorliegen von Lebermetastasen bis zu 4XULN betragen, kann aber nicht mit erhöhtem Bilirubin in Verbindung gebracht werden), berechnete Kreatinin-Clearance oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin größer als oder gleich 50 ml/min, Herzauswurffraktion größer oder gleich LLN gemäß Echokardiographie.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter müssen bereit sein, vor und nach Beginn der Einnahme akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Darüber hinaus muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.
• Die Probanden müssen Tumore mit einem dokumentierten PTEN-Mangel haben, der mithilfe eines analytisch validierten IHC-Assays oder eines anderen korrelativen Assays (z. B. FISH) nachgewiesen wurde. Die Bestimmung des PTEN-Mangels anhand archivierter Tumoren ist akzeptabel. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist oder kein PTEN-Mangel bestätigt, ist eine frische Tumorprobe für das Screening akzeptabel und diejenigen mit PTEN-Mangel kommen in Frage.
• Probanden, die Teil der PD-Expansionsgruppe (Teil 2) sind, müssen einer Tumorbiopsie vor und während der Behandlung zustimmen.

Screening Teil 3 umfasst Vorscreening-Kriterien (oben) und

• UPC <0,2
• Es muss weiterhin ein Tumor vorhanden sein, der für eine Biopsie geeignet ist
• Muss zustimmen, sich sowohl vor als auch während der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen
• Männliche Probanden mit reproduktivem Potenzial: Die Probanden müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während des gesamten Behandlungszeitraums und fünf Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

Vorabprüfung der Teile 1, 2 und 3

• Vorliegen klinisch bedeutsamer gastrointestinaler Anomalien oder anderer Erkrankungen, die die Absorption beeinträchtigen können, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder Darms.
• Vorgeschichte eines angeborenen Thrombozytenfunktionsdefekts (z. B. Bernard-Soulier-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom, Glanzmann-Thrombasthenie, Speicherpooldefekt)
• Alle schwerwiegenden oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder sonstigen Vorerkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Probanden oder die Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen könnten.

Die Screening-Teile 1 und 2 umfassen Vorscreening-Kriterien (oben) und

• Der Proband erhielt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des in dieser Studie beschriebenen Prüfpräparats eine Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder eine andere Krebstherapie, einschließlich Prüfpräparaten. Hormonelle (z. B. antiandrogene) Therapien gegen Prostatakrebs müssen 4 bis 6 Wochen vor der Einschreibung abgesetzt werden. HINWEIS: Patienten mit Prostatakrebs können weiterhin LHRH-Agonisten einnehmen. Patienten mit Prostatakrebs können weiterhin niedrig dosiertes Prednison oder Prednisolon (bis zu 10 mg pro Tag) einnehmen und dennoch für diese Studie in Frage kommen.
• Aktuelle Verwendung verbotener Medikamente während der Behandlung mit GSK2636771. Die derzeitige Verwendung von Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel oder Ticagrelor ist verboten. Antikoagulanzien sind nur zulässig, wenn der Proband die PTT- und INR-Zulassungskriterien erfüllt. Ihre Verwendung muss entsprechend der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
• Aktive Magengeschwürerkrankung oder Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Jede größere Operation innerhalb der letzten vier Wochen.
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck von >=150 mmHg oder diastolischer Blutdruck von >100 mmHg, basierend auf einem Mittelwert von 3 Messungen in Abständen von etwa 2 Minuten). HINWEIS: Die Einführung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studienbeginn zulässig.
• Bekannte aktive Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert.
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).

• Personen mit Hirnmetastasen von Primärtumoren außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) sind ausgeschlossen, wenn ihre Hirnmetastasen:

  • Symptomatisch
  • Behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach der lokalen Therapie klinisch und radiologisch nicht stabil (beurteilt durch kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]), ODER
  • Asymptomatisch und unbehandelt, aber >1 cm in der längsten Dimension
  • Probanden mit kleinen (<= 1 cm in der längsten Dimension), asymptomatischen Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen, können aufgenommen werden.
  • HINWEIS: Probanden, die seit mehr als einem Monat eine stabile (d. h. unveränderte) Kortikosteroiddosis erhalten, oder Personen, die seit mindestens 2 Wochen keine Kortikosteroide mehr einnehmen, können eingeschlossen werden. Die Probanden müssen außerdem länger als 4 Wochen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• QTcF-Intervall >=470 ms. Wenn ein Screening-QTcF >=470 ms beträgt, sollte er zwei weitere Male im Abstand von mindestens 5 Minuten wiederholt werden und der Durchschnitt der drei Messwerte sollte zur Bestimmung der Eignung herangezogen werden.
• Andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block 2. Grades (Typ II) oder 3. Grades.
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb der letzten 6 Monate.
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association.
• Herztroponin (cT-n) zu Studienbeginn > 10 % Varianzkoeffizient (CV).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Studienbehandlung.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Jegliche bösartige Erkrankung im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Organtransplantation; Anamnese bekannter HIV-Infektion, Anamnese bekannter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen-Positivität (Probanden mit dokumentiertem Labornachweis einer HBV-Clearance können eingeschrieben werden) oder positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper, bestätigt durch rekombinanten Immunblot-Assay.

Screening Teil 3 umfasst Vorscreening-Kriterien (oben) und

• Vorherige Behandlung mit: Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, Immuntherapie, biologische Therapie oder Radiochemotherapie) innerhalb von 21 Tagen (oder innerhalb von 42 Tagen bei vorheriger Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin C-haltiger Therapie) vor der Einschreibung und/oder täglicher oder wöchentlicher Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. • Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Einschreibung
• Derzeitige Verwendung verbotener Medikamente oder Anforderung verbotener Medikamente während der Studienbehandlung. HINWEIS: Die aktuelle Verwendung von Antikoagulanzien ist zulässig, wenn der Proband die PTT- und INR-Eintrittskriterien erfüllt (siehe Tabelle 6) und gemäß der örtlichen institutionellen Praxis überwacht wird . HINWEIS: Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings derzeit eine Aspirin-Therapie einnehmen oder Aspirin-haltige Produkte verwenden, MÜSSEN zustimmen, Aspirin oder Aspirin-haltige Produkte mindestens 10 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abzusetzen. Nach Studientag 22 und Abschluss aller in diesem Zeitraum durchzuführenden Untersuchungen, einschließlich Tumorbiopsien, kann die Aspirin-Therapie oder die Verwendung von Aspirin-haltigen Produkten wieder aufgenommen werden. Nur CRPC-Kohorte: Probanden dürfen weiterhin LHRH-Agonisten (d. h. Leuprolid) einnehmen , Goserelin, Triptorelin oder Histrelin), niedrig dosiertes Prednison oder Prednisolon (bis zu 10 mg/Tag) oder Bisphosphonate (bei stabiler Dosis für mindestens vier Wochen) ohne Unterbrechung und bleiben für diese Studie geeignet.
• Jede ungelöste Toxizität größer oder gleich Grad 2 (gemäß CTCAE, Version 4.0) aus einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie oder Anämie Grad 2 (wenn der Hämoglobinwert größer oder gleich 9,0 g/dl ist)
• Jede Elektrolytanomalie größer oder gleich Grad 3 (gemäß CTCAE, Version 4.0).
• Jede Hypokalzämie größer oder gleich Grad 2 (gemäß CTCAE, Version 4.0) (außer wenn ionisiertes Kalzium kleiner oder gleich Grad 1 ist), Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie oder symptomatische Hypophosphatämie
• Aktive Magengeschwürerkrankung oder Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
• Vorherige größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck von ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg basierend auf einem Mittelwert von drei Messungen in Abständen von etwa 2 Minuten) HINWEIS: Die Einführung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist innerhalb von 30 Jahren zulässig Tage vor der Anmeldung.
• Bekannte aktive Infektion, die eine intravenöse oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. instabile oder nicht kompensierte Atemwegs-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen)
• Patienten mit Hirnmetastasen von Nicht-ZNS-Primärtumoren werden ausgeschlossen, wenn Hirnmetastasen symptomatisch sind und behandelt (Operation, Strahlentherapie), aber einen Monat nach der lokalen Therapie nicht klinisch und radiologisch stabil sind (beurteilt durch kontrastmittelverstärkte MRT oder CT), ODER asymptomatisch und unbehandelt, aber >1 cm in der längsten Dimension HINWEIS: Probanden mit kleinen (weniger als oder gleich 1 cm in der längsten Dimension), asymptomatischen Hirnmetastasen, die keine sofortige lokale Therapie benötigen, können aufgenommen werden.

HINWEIS: Probanden, die über mehr als 30 Tage eine stabile (d. h. unveränderte) Kortikosteroiddosis erhalten, oder Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Kortikosteroide erhalten haben, können eingeschlossen werden. Die Probanden dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten haben.

• Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden: QTcF größer oder gleich 470 ms. HINWEIS: Wenn der QTcF beim ersten Screening größer oder gleich 470 ms ist, sollte das EKG zwei weitere Male im Abstand von mindestens fünf Minuten wiederholt werden und der Durchschnitt ermittelt werden Zur Bestimmung der Förderfähigkeit sollte einer der drei Messwerte herangezogen werden. Klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, akute Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie, Stentimplantation oder Bypasstransplantation innerhalb der letzten sechs Monate vor der Einschreibung, Klasse III oder IV-Herzinsuffizienz gemäß der Definition des NYHA-Funktionsklassifizierungssystems, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter dem institutionellen LLN. HINWEIS: Wenn in einer Einrichtung kein LLN vorhanden ist, verwenden Sie LVEF <50 %, Baseline-cTnI >10 % CV , NTproBNP größer oder gleich 300 pg/ml, bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von GSK2636771.
• Für tumorspezifische Expansionskohorten: Nur CRC- und Signalerkennungskohorten: Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder aktiv stillen
• Bekannt oder aktiv: Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper