Fáze I/IIa, poprvé u člověka, studie GSK2636771 u subjektů s pokročilými solidními nádory s deficitem fosfatázy a tensinu (PTEN)

Kritéria pro zařazení:

Předběžná kontrola částí 1, 2 a 3

• Muž nebo žena ve věku alespoň 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu a schopni dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Skóre stavu výkonnosti 0 nebo 1 podle stupnice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Pro analýzu PTEN IHC je k dispozici dostatek archivních vzorků biopsie nádoru nebo je subjekt ochoten podstoupit čerstvou biopsii nádoru pro analýzu PTEN IHC.

Předběžné promítání pouze části 1 a 2

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jedné z následujících malignit solidních nádorů, které nereagují na standardní terapie nebo pro které neexistuje žádná schválená nebo kurativní terapie, nebo pro subjekty, které odmítají standardní léčbu: rakovina endometria (endometriod), rakovina prostaty, rakovina vaječníků, Nemalobuněčný karcinom plic, karcinom prsu (ER, PR a HER2 negativní), adenokarcinom žaludku, kolorektální karcinom, spinocelulární karcinom hlavy/krku, melanom nebo glioblastoma multiformae při první nebo druhé recidivě (přesnější historie onemocnění je podrobně uvedena v protokol studie).

Předběžné prověřování pouze 3. část

• Musí mít nádor vhodný k biopsii Pouze kohorta CRPC před screeningem Část 3: adenokarcinom prostaty, chirurgicky kastrovaný nebo nepřetržitě lékařsky kastrovaný (po dobu delší nebo rovnající se 8 týdnům před předběžným screeningem) a
• přetrvávající onemocnění se známkami progrese onemocnění po standardní léčbě včetně předchozí léčby docetaxelem a terapie zaměřené na androgen/androgenní receptor, včetně enzalutamidu a/nebo abirateronu
• hladina testosteronu v séru <1,7 nmol/l nebo <50 ng/dl
• Hladina PSA vyšší nebo rovna 2,0 ng/ml Pro kohortu CRC: CRC s perzistujícím onemocněním s prokázanou progresí onemocnění po standardní léčbě, která zahrnovala režim(y) multiagentové chemoterapie s expozicí oxaliplatině a irinotekanu.

Pro kohortu expanze nalézající signál: jeden ze specifikovaných typů nádoru, který nereaguje na standardní terapie nebo pro který neexistuje žádná schválená nebo kurativní terapie, nebo pro který subjekty odmítly standardní terapii, včetně:

• Trojnásobně negativní rakovina prsu (ER, PR a HER2 negativní), endometriod, žaludek, multiformní glioblastom, spinocelulární karcinom hlavy/krku, melanom, nemalobuněčný karcinom plic, ovariální screening Části 1, 2 zahrnují kritéria před screeningem (výše ) a
• Pro Části 1 a 2 histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících solidních nádorových zhoubných nádorů, které nereagují na standardní terapie nebo pro které neexistuje žádná schválená nebo kurativní terapie, nebo pro subjekty, které odmítají standardní terapii: Karcinom endometria (endometriod), Rakovina prostaty, rakovina vaječníků, nemalobuněčný karcinom plic, rakovina prsu (ER, PR a HER2 negativní), adenokarcinom žaludku, kolorektální karcinom, spinocelulární karcinom hlavy/krku, melanom nebo multiformní glioblastom při první nebo druhé recidivě (více konkrétní anamnéza onemocnění je podrobně popsána v protokolu studie). Pro část 3 histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza jedné z následujících malignit solidního nádoru, která nereaguje na standardní terapie nebo pro kterou neexistuje žádná schválená nebo kurativní terapie, nebo pro subjekty, které odmítají standardní terapii: rakovina endometria (endometriod), rakovina prostaty nebo adenokarcinom žaludku.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době přidělení léčby splněny společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky (CTCAE) National Cancer Institute (NCI), verze 4.0, <=1. stupeň (kromě alopecie), s výjimkou periferní neuropatie, která musí být <= stupeň 2.
• Adekvátní funkce orgánového systému definovaná jako ANC větší nebo rovné 1X10^9/l bez růstového faktoru za posledních 7 dnů, hemoglobin větší nebo rovný 9 g/dl bez transfuze za posledních 7 dnů, krevní destičky větší nebo rovné 75X10 ^9/l bez transfuze za posledních 7 dní, PT/INR a PTT menší nebo roven 1,5XULN, celkový bilirubin menší nebo roven 1,5XULN (izolovaný bilirubin >1,5XULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %), AST a ALT menší nebo rovné 2,5XULN (AST/ALT může být až 4XULN v přítomnosti jaterních metastáz, ale nemůže být spojeno se zvýšeným bilirubinem), vypočtená clearance kreatininu nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči vyšší než nebo rovna 50 ml/min, srdeční ejekční frakce větší nebo rovna LLN podle echokardiografie.
• Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat přijatelné metody antikoncepce před a po zahájení dávkování. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekty musí mít nádory s dokumentovaným nedostatkem PTEN pomocí analyticky ověřeného testu IHC nebo jiného korelačního testu (např. FISH). Stanovení deficitu PTEN pomocí archivního tumoru je přijatelné. Pokud archivní tkáň není k dispozici nebo nepotvrzuje nedostatek PTEN, bude pro screening přijatelný vzorek čerstvého nádoru a vhodné budou vzorky s nedostatkem PTEN.
• Subjekty zařazené do expanzní skupiny PD (část 2) musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsie nádoru před léčbou a během léčby.

Screening Část 3 zahrnuje kritéria předběžného screeningu (výše) a

• UPC <0,2
• Musí i nadále mít nádor přístupný biopsii
• Musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsii nádoru před léčbou i během léčby
• Mužské subjekty s reprodukčním potenciálem: Subjekty musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu pěti dnů po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Předběžná kontrola částí 1, 2 a 3

• Přítomnost jakýchkoli klinicky významných GI abnormalit nebo jiného stavu, který může změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Vrozená porucha funkce krevních destiček v anamnéze (např. Bernard-Soulierův syndrom, Chediak-Higashiho syndrom, Glanzmannova trombastenie, defekt zásobního fondu)
• Jakýkoli závažný nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který by mohl narušit bezpečnost subjektu nebo poskytnutí informovaného souhlasu.

Screening Části 1, 2 zahrnují kritéria předběžného screeningu (výše) a

• Subjekt podstoupil chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo jinou protirakovinnou terapii včetně zkoumaných léčiv během 14 dnů před první dávkou zkoumaného léčiva popsaného v této studii. Hormonální (např. antiandrogenní) terapie rakoviny prostaty musí být ukončena 4 až 6 týdnů před zařazením. POZNÁMKA: Subjekty s rakovinou prostaty mohou zůstat na agonistech LHRH. Subjekty s rakovinou prostaty mohou zůstat na nízkých dávkách prednisonu nebo prednisolonu (až 10 mg denně) a stále jsou způsobilé pro tuto studii.
• Současné užívání zakázaných léků během léčby GSK2636771. Současné užívání aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, prasugrelu nebo tikagreloru je zakázáno. Antikoagulancia jsou povolena pouze v případě, že subjekt splňuje vstupní kritéria PTT a INR. Jejich použití musí být sledováno v souladu s místní institucionální praxí.
• Aktivní peptický vřed nebo anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Jakákoli větší operace během posledních čtyř týdnů.
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >=150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg na základě průměru ze 3 měření v přibližně 2minutových intervalech). POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie.
• Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální protiinfekční léčbu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).

• Subjekty s mozkovými metastázami primárních nádorů necentrálního nervového systému (CNS) jsou vyloučeny, pokud jejich mozkové metastázy jsou:

  • Symptomatická
  • Léčeno (chirurgie, radiační terapie), ale ne klinicky a radiograficky stabilní jeden měsíc po lokální terapii (jak bylo hodnoceno zobrazením magnetickou rezonancí se zesíleným kontrastem [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT]), NEBO
  • Asymptomatické a neléčené, ale > 1 cm v nejdelším rozměru
  • Mohou být zařazeni jedinci s malými (<=1 cm v nejdelším rozměru), asymptomatickými mozkovými metastázami, které nevyžadují okamžitou lokální terapii.
  • POZNÁMKA: Mohou být zařazeni jedinci na stabilní (tj. nezměněné) dávce kortikosteroidů po dobu delší než jeden měsíc nebo ti, kteří byli bez kortikosteroidů alespoň 2 týdny. Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy déle než 4 týdny
• Interval QTcF >=470 ms. Pokud je screeningové QTcF >=470 ms, mělo by se opakovat ještě 2krát s odstupem alespoň 5 minut a ke stanovení způsobilosti by se měl použít průměr ze 3 naměřených hodnot.
• Jiné klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády 2. stupně (typ II) nebo 3. stupně.
• Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu během posledních 6 měsíců.
• Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association.
• Výchozí srdeční troponin (cT-n) >10% variační koeficient (CV).
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku zkoumané léčby.
• Těhotná nebo kojící samice.
• Jakákoli malignita související s virem lidské imunodeficience (HIV) nebo transplantací pevných orgánů; anamnéza známého HIV, anamnéza pozitivity povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) v anamnéze (mohou být zařazeni jedinci s dokumentovaným laboratorním průkazem clearance HBV) nebo pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C potvrzené rekombinantním imunoblotovým testem.

Screening Část 3 zahrnuje kritéria předběžného screeningu (výše) a

• Předchozí léčba: protirakovinná terapie (např. chemoterapie s opožděnou toxicitou, imunoterapie, biologická terapie nebo chemoradiace) do 21 dnů (nebo do 42 dnů, pokud předcházela léčba obsahující nitrosomočovinu nebo mitomycin C) před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez potenciálu opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením • Zkoumané léky do 30 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením
• Současné užívání zakázaných léků nebo požadavek na zakázané léky během studijní léčby POZNÁMKA: Současné používání antikoagulancií je povoleno, pokud subjekt splňuje vstupní kritéria PTT a INR (viz tabulka 6) a je monitorován v souladu s místní institucionální praxí . POZNÁMKA: Subjekty, které jsou v současné době na aspirinovém režimu nebo užívají produkt(y) obsahující aspirin v době screeningu, MUSÍ souhlasit s ukončením užívání aspirinu nebo produktu(y) obsahující aspirin alespoň 10 dní před první dávkou studijní léčby. Po 22. dnu studie a dokončení všech hodnocení, která mají být provedena během tohoto období, včetně biopsií nádoru, může být režim aspirinu nebo užívání přípravku (produktů) obsahujícího aspirin obnoveno pouze u CRPC kohorty: subjekty mohou zůstat na agonistech LHRH (tj. leuprolid goserelin, triptorelin nebo histrelin), přednison nebo prednisolon s nízkou dávkou (až 10 mg/den) nebo bisfosfonáty (pokud jsou na stabilní dávce po dobu alespoň čtyř týdnů) bez přerušení a zůstávají způsobilé pro tuto studii.
• Jakákoli nevyřešená toxicita vyšší nebo rovna 2. stupni (podle CTCAE, v. 4.0) z předchozí protinádorové terapie, kromě alopecie nebo anémie 2. stupně (pokud je hemoglobin vyšší nebo roven 9,0 g/dl)
• Jakákoli abnormalita elektrolytů vyšší nebo rovna 3. stupni (podle CTCAE, v 4.0).
• Jakákoli hypokalcémie vyšší nebo rovna 2. stupni (podle CTCAE, v 4.0) (kromě případů, kdy je ionizovaný vápník nižší nebo roven 1. stupni), hypokalémie, hyponatremie, hypomagnezémie nebo symptomatická hypofosfatemie
• Aktivní peptický vřed nebo anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zařazením
• Předchozí velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg na základě průměru ze tří měření v přibližně 2minutových intervalech) POZNÁMKA: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena do 30 dní před zápisem.
• Známá aktivní infekce vyžadující IV nebo perorální protiinfekční léčbu
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované respirační, jaterní, ledvinové nebo srdeční onemocnění)
• Subjekty s mozkovými metastázami primárního tumoru jiného než CNS jsou vyloučeny, pokud jsou mozkové metastázy symptomatické a léčené (chirurgický zákrok, radiační terapie), ale nejsou klinicky a rentgenově stabilní jeden měsíc po lokální terapii (jak bylo hodnoceno kontrastem zesíleným MRI nebo CT), NEBO asymptomatické a neléčené, ale >1 cm v nejdelším rozměru POZNÁMKA: Mohou být zařazeni jedinci s malými (méně než nebo rovnými 1 cm v nejdelším rozměru), asymptomatickými metastázami v mozku, kteří nepotřebují okamžitou lokální terapii.

POZNÁMKA: Mohou být zařazeni jedinci, kteří dostávají stabilní (tj. nezměněnou) dávku kortikosteroidů po dobu > 30 dnů, nebo jedinci, kteří nedostávali kortikosteroidy během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty nesměly dostat enzymy indukující antikonvulziva během 28 dnů před zařazením.

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: QTcF větší nebo rovno 470 ms POZNÁMKA: Pokud je první screeningové QTcF větší nebo rovno 470 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát s odstupem nejméně pěti minut a průměr pro určení způsobilosti by se mělo použít tři čtení. Klinicky významné abnormality EKG včetně AV blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně, anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky, stentování nebo bypassu během posledních šesti měsíců před zařazením, třída III nebo IV srdeční selhání, jak je definováno systémem funkční klasifikace NYHA, ejekční frakce levé komory (LVEF) pod institucionální LLN, POZNÁMKA: Pokud LLN v instituci neexistuje, použijte LVEF <50 %, Výchozí cTnI >10 % CV , NTproBNP vyšší nebo rovný 300 pg/ml, Známé srdeční metastázy
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku GSK2636771.
• Pro kohortu s expanzí specifickou pro nádor: Pouze CRC a kohorty expanze nalézající signál: Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo aktivně kojící
• Známý nebo aktivní: povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátka proti hepatitidě C