Фаза I / IIa, впервые на людях, исследование GSK2636771 у субъектов с запущенными солидными опухолями с дефицитом фосфатазы и гомолога тензина (PTEN)

Критерии включения:

Предварительный просмотр, части 1, 2 и 3

• Мужчина или женщина, достигшие 18-летнего возраста на момент подписания формы информированного согласия и способные дать письменное информированное согласие, включая соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Оценка состояния работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
• Имеется достаточный образец архивной биопсии опухоли для анализа PTEN IHC, или субъект желает пройти биопсию свежей опухоли для анализа PTEN IHC.

Предварительный просмотр только частей 1 и 2

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих солидных злокачественных новообразований, которые не реагируют на стандартную терапию или для которых не существует утвержденной или лечебной терапии, или для субъектов, которые отказываются от стандартной терапии: рак эндометрия (эндометриод), рак предстательной железы, рак яичников, Немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы (ER, PR и HER2-отрицательный), аденокарцинома желудка, колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы/шеи, меланома или мультиформная глиобластома при первом или втором рецидиве (более подробная история болезни подробно описана в протокол исследования).

Только предварительная проверка, часть 3

• Должна быть опухоль, поддающаяся биопсии. Предварительный скрининг, часть 3, только когорта CRPC: аденокарцинома предстательной железы, хирургическая кастрация или непрерывная медикаментозная кастрация (в течение более или равного 8 неделям до предварительного скрининга) и
• персистирующее заболевание с признаками прогрессирования заболевания после стандартной(ых) терапии(й), включая предшествующее лечение доцетакселом и терапией, направленной на андроген/андрогенные рецепторы, включая энзалутамид и/или абиратерон
• уровень тестостерона в сыворотке <1,7 нмоль/л или <50 нг/дл
• Уровень ПСА больше или равен 2,0 нг/мл. Для когорты КРР: КРР с персистирующим заболеванием с признаками прогрессирования заболевания после стандартной(ых) терапии(й), включающей режим(ы) полихимиотерапии с воздействием оксалиплатина и иринотекана.

Для когорты расширения обнаружения сигналов: один из указанных типов опухолей, которые не реагируют на стандартные методы лечения, или для которых не существует одобренной или излечивающей терапии, или для которых субъекты отказались от стандартной терапии, в том числе:

• Тройной негативный рак молочной железы (ER, PR и HER2-отрицательный), эндометриоидный, желудочный, мультиформная глиобластома, плоскоклеточный рак головы/шеи, меланома, немелкоклеточный рак легкого, части 1, 2 скрининга яичников включают критерии предварительного скрининга (выше ) и
• Для Частей 1 и 2 гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих злокачественных новообразований солидной опухоли, которые не реагируют на стандартную терапию или для которых не существует одобренной или излечивающей терапии, или для субъектов, которые отказываются от стандартной терапии: рак эндометрия (эндометриод), Рак предстательной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы (отрицательный по ER, PR и HER2), аденокарцинома желудка, колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы/шеи, меланома или мультиформная глиобластома при первом или втором рецидиве (подробнее конкретный анамнез заболевания подробно описан в протоколе исследования). Для Части 3 гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих злокачественных новообразований солидной опухоли, которые не реагируют на стандартную терапию или для которых не существует одобренной или излечивающей терапии, или для субъектов, которые отказываются от стандартной терапии: рак эндометрия (эндометриод), рак предстательной железы или Аденокарцинома желудка.
• Все предшествующие токсические эффекты, связанные с лечением, должны соответствовать Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.0, <= степень 1 (за исключением алопеции) на момент назначения лечения, за исключением периферической невропатии, которая должна быть <= класс 2.
• Адекватная функция системы органов, определяемая как АЧН, превышающая или равная 1X10^9/л без фактора роста за последние 7 дней, гемоглобин, превышающая или равная 9 г/дл без трансфузий за последние 7 дней, тромбоциты, превышающая или равная 75X10 ^9/л без переливания за последние 7 дней, ПВ/МНО и АЧТВ меньше или равно 1,5 ВГН, общий билирубин меньше или равен 1,5 ВГН (выделенный билирубин >1,5 ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%), АСТ и АЛТ меньше или равны 2,5 ВГН (АСТ/АЛТ может быть до 4 ВГН при наличии метастазов в печень, но не может быть связано с повышенным билирубином), расчетный клиренс креатинина или 24-часовой клиренс креатинина с мочой больше не менее 50 мл/мин, фракция сердечного выброса не менее НГН по данным эхокардиографии.
• Женщины детородного возраста и мужчины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы применять приемлемые методы контроля над рождаемостью до и после начала приема препарата. Кроме того, у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты должны иметь опухоли с документально подтвержденным дефицитом PTEN с использованием аналитически подтвержденного анализа IHC или другого корреляционного анализа (например, FISH). Допустимо определение дефицита PTEN с использованием архивной опухоли. Если архивная ткань недоступна или не подтверждает дефицит PTEN, для скрининга будет приемлем свежий образец опухоли, а те, у кого дефицит PTEN, будут иметь право.
• Субъекты, зачисленные в расширенную группу PD (часть 2), должны согласиться на биопсию опухоли до и после лечения.

Часть 3 скрининга включает критерии предварительного скрининга (выше) и

• СКП <0,2
• Должна сохраняться опухоль, поддающаяся биопсии
• Должен согласиться на биопсию опухоли как до лечения, так и во время лечения.
• Субъекты мужского пола с репродуктивным потенциалом: Субъекты должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции в течение всего периода лечения и в течение пяти дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Предварительный просмотр, части 1, 2 и 3

• Наличие любых клинически значимых аномалий желудочно-кишечного тракта или других состояний, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Врожденный дефект функции тромбоцитов в анамнезе (например, синдром Бернара-Сулье, синдром Чедиака-Хигаси, тромбастения Гланцмана, дефект пула накопления)
• Любое серьезное или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние (включая лабораторные отклонения), которое может помешать безопасности субъекта или предоставлению информированного согласия.

Скрининг, части 1, 2, включает в себя критерии предварительного скрининга (см. выше) и

• Субъект проходил химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или другую противораковую терапию, включая исследуемые препараты, в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, описанного в этом исследовании. Гормональная (например, антиандрогенная) терапия рака предстательной железы должна быть прекращена за 4–6 недель до включения в исследование. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с раком предстательной железы могут продолжать принимать агонисты ЛГРГ. Субъекты с раком предстательной железы могут оставаться на низких дозах преднизолона или преднизолона (до 10 мг в день) и по-прежнему иметь право на участие в этом исследовании.
• Текущее использование запрещенных препаратов во время лечения с помощью GSK2636771. Текущее использование аспирина, клопидогреля, тиклопидина, прасугрела или тикагрелора запрещено. Антикоагулянты разрешены только в том случае, если субъект соответствует критериям включения PTT и INR. Их использование должно контролироваться в соответствии с местной институциональной практикой.
• Активная пептическая язва или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
• Любая серьезная операция в течение последних четырех недель.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление >=150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. на основе среднего значения 3 измерений с интервалом примерно в 2 минуты). ПРИМЕЧАНИЕ: Начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование.
• Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения.
• Свидетельства тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания).

• Субъекты с метастазами в головной мозг первичных опухолей, не относящихся к центральной нервной системе (ЦНС), исключаются, если их метастазы в головной мозг:

  • Симптоматический
  • Лечение (операция, лучевая терапия), но клиническая и рентгенологическая нестабильность через месяц после местной терапии (по оценке с помощью магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ] с контрастным усилением) ИЛИ
  • Бессимптомный и нелеченный, но >1 см в самом длинном измерении
  • Могут быть зачислены субъекты с небольшими (<= 1 см в самом длинном измерении) бессимптомными метастазами в головной мозг, которые не нуждаются в немедленной местной терапии.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть зачислены субъекты, получающие стабильную (т. е. неизменную) дозу кортикостероидов в течение более одного месяца, или те, кто не принимал кортикостероиды в течение как минимум 2 недель. Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, более 4 недель.
• Интервал QTcF >=470 мс. Если скрининговый QTcF составляет >=470 мс, его следует повторить еще 2 раза с интервалом не менее 5 минут, и для определения приемлемости следует использовать среднее значение трех показаний.
• Другие клинически значимые отклонения ЭКГ, включая атриовентрикулярную блокаду 2-й степени (тип II) или 3-й степени.
• История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарной ангиопластики или стентирования или шунтирования в течение последних 6 месяцев.
• Сердечная недостаточность класса III или IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Исходный сердечный тропонин (cT-n)> 10% коэффициент дисперсии (CV).
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого лечения.
• Беременная или кормящая женщина.
• Любое злокачественное новообразование, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или трансплантацией паренхиматозных органов; история известного ВИЧ, история известной положительной реакции на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) (могут быть зачислены субъекты с документально подтвержденным лабораторным подтверждением очистки от HBV) или положительный результат на антитела к вирусу гепатита C, подтвержденный рекомбинантным иммуноблоттингом.

Часть 3 скрининга включает критерии предварительного скрининга (выше) и

• Предшествующее лечение: Противораковая терапия (например, химиотерапия с отсроченной токсичностью, иммунотерапия, биологическая терапия или химиолучевая терапия) в течение 21 дня (или в течение 42 дней, если предшествующая терапия, содержащая нитромочевину или митомицин С) до регистрации и/или ежедневная или еженедельная химиотерапия без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до включения в исследование • Исследуемый препарат (препараты) в течение 30 дней или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до включения в исследование
• Текущее использование запрещенных лекарств или потребность в запрещенных лекарствах во время исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Текущее использование антикоагулянтов разрешено, если субъект соответствует критериям включения PTT и INR (см. Таблицу 6) и контролируется в соответствии с местной институциональной практикой. . ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые в настоящее время принимают аспирин или используют аспиринсодержащий продукт(ы) во время скрининга, ДОЛЖНЫ согласиться прекратить прием аспирина или аспиринсодержащего продукта(ов) по крайней мере за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. После 22-го дня исследования и завершения всех оценок, которые должны быть выполнены в течение этого периода, включая биопсию опухоли, режим приема аспирина или использование аспиринсодержащего продукта (ов) можно возобновить только в когорте КРРПЖ: субъекты могут продолжать принимать агонисты ЛГРГ (т. е. лейпролид). , гозерелин, трипторелин или гистрелин), низкие дозы преднизолона или преднизолона (до 10 мг/день) или бисфосфонаты (при стабильной дозе в течение не менее четырех недель) без перерыва и остаются подходящими для участия в этом исследовании.
• Любая нерешенная токсичность более или равная степени 2 (по CTCAE, v 4.0) от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции или анемии степени 2 (если гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл)
• Любые нарушения электролитного баланса выше или равные 3 степени (согласно CTCAE, v 4.0)
• Любая гипокальциемия выше или равна 2 степени (по CTCAE, v 4.0) (за исключением случаев, когда уровень ионизированного кальция ниже или равен степени 1), гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия или симптоматическая гипофосфатемия
• Активная пептическая язва или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации ЖКТ или интраабдоминального абсцесса в течение 28 дней до включения в исследование
• Предыдущая серьезная операция в течение 28 дней до регистрации
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. на основании среднего значения трех измерений с интервалом примерно в 2 минуты) дней до зачисления.
• Известная активная инфекция, требующая внутривенного или перорального противоинфекционного лечения
• Признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, нестабильные или некомпенсированные респираторные, печеночные, почечные или сердечные заболевания)
• Субъекты с метастазами в головной мозг первичной опухоли вне ЦНС исключаются, если метастазы в головной мозг являются симптоматическими и лечатся (хирургическое вмешательство, лучевая терапия), но не являются клинически и рентгенологически стабильными через месяц после местной терапии (по оценке МРТ или КТ с контрастным усилением), ИЛИ бессимптомны и нелеченные, но >1 см в самом длинном измерении ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть зачислены субъекты с небольшими (менее или равными 1 см в самом длинном измерении) бессимптомными метастазами в головной мозг, которым не требуется немедленная местная терапия.

ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть включены субъекты, получающие стабильную (т. е. неизменную) дозу кортикостероидов в течение > 30 дней, или субъекты, которые не получали кортикостероиды в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты не должны были получать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение 28 дней до включения в исследование.

• Анамнез или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего: QTcF больше или равен 470 мс. из трех показаний следует использовать для определения приемлемости. Клинически значимые аномалии ЭКГ, включая АВ-блокаду второй степени (тип II) или третьей степени, инфаркт миокарда в анамнезе, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику, стентирование или шунтирование в течение последних шести месяцев до включения в исследование, класс III или внутривенная сердечная недостаточность, как определено в системе функциональной классификации NYHA, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного LLN, ПРИМЕЧАНИЕ. Если LLN не существует в учреждении, используйте ФВ ЛЖ <50%, базовый уровень cTnI >10% CV , NTproBNP больше или равно 300 пг/мл, Известные метастазы в сердце
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов GSK2636771.
• Для опухолеспецифической когорты экспансии: CRC и только когорты экспансии, обнаруживающие сигнал: женщины, которые беременны, кормят грудью или активно кормят грудью
• Известные или активные: поверхностный антиген гепатита В или антитело гепатита С.