Vaihe I/IIa, ensimmäinen kerta ihmisellä, GSK2636771:n tutkimus potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia, joilla on fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) puutos

Sisällyttämiskriteerit:

Esitarkastus osat 1, 2 ja 3

• Mies tai nainen on tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Suorituskyky Status pisteet 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -asteikon mukaan.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä.
• PTEN IHC -analyysiä varten on saatavilla riittävästi arkistoitua kasvainbiopsianäytettä tai tutkimushenkilö on valmis ottamaan uuden kasvainbiopsian PTEN IHC -analyysiä varten.

Esitarkastus vain osat 1 ja 2

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi jollekin seuraavista kiinteistä kasvainpahanlaatuisista kasvaimista, jotka eivät reagoi tavanomaisiin hoitoihin tai joille ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa, tai henkilöille, jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta: Endometriumsyöpä (endometriodi), eturauhassyöpä, munasarjasyöpä, Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, rintasyöpä (ER, PR ja HER2 negatiivinen), mahalaukun adenokarsinooma, paksusuolen syöpä, pään/kaulan levyepiteelisyöpä, melanooma tai glioblastoma multiformae ensimmäisessä tai toisessa uusiutumisessa (tarkempi sairaushistoria on kuvattu tutkimusprotokolla).

Esitarkastus vain osa 3

• On oltava kasvain, joka on sovellettavissa biopsiaan Esiseulonnan osan 3 CRPC-kohortti: eturauhasen adenokarsinooma, kirurgisesti kastroitu tai jatkuvasti lääketieteellisesti kastroitu (yli tai yhtä monta viikkoa ennen esiseulontaa) ja
• jatkuva sairaus, johon liittyy merkkejä taudin etenemisestä tavanomaisten hoitojen jälkeen, mukaan lukien aiempi hoito dosetakseli- ja androgeeni-/androgeenireseptoriohjatulla hoidolla, mukaan lukien entsalutamidi ja/tai abirateroni
• seerumin testosteronitaso <1,7 nmol/l tai <50 ng/dl
• PSA-taso suurempi tai yhtä suuri kuin 2,0 ng/ml CRC-kohortti: CRC, jolla on jatkuva sairaus ja merkkejä taudin etenemisestä standardihoidon jälkeen, joka sisälsi useita aineita sisältävän solunsalpaajahoidon ja altistuksen oksaliplatiinille ja irinotekaanille.

Signaalien löytämisen laajennuskohortti: yksi määritetyistä kasvaintyypeistä, joka ei reagoi standardihoitoihin tai jolle ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa tai jolle koehenkilöt ovat kieltäytyneet tavanomaisesta hoidosta, mukaan lukien:

• Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (ER-, PR- ja HER2-negatiivinen), endometriodi, mahasyöpä, Glioblastoma multiformae, pään/kaulan okasolusyöpä, melanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, munasarjaseulonta Osat 1, 2 sisältävät esiseulontakriteerit (yllä) ) ja
• Osien 1 ja 2 osalta histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi yhdestä seuraavista kiinteistä kasvainpahanlaatuisista kasvaimista, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitoihin tai joille ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa, tai henkilöille, jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta: Endometriumsyöpä (endometriodi), Eturauhassyöpä, munasarjasyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, rintasyöpä (ER, PR ja HER2 negatiivinen), mahalaukun adenokarsinooma, paksusuolen syöpä, pään/kaulan levyepiteelisyöpä, melanooma tai glioblastoma multiformae ensimmäisessä tai toisessa uusiutumisessa (lisää erityinen sairaushistoria on kuvattu yksityiskohtaisesti tutkimuspöytäkirjassa). Osa 3, histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi jostakin seuraavista kiinteistä kasvainpahanlaatuisista kasvaimista, jotka eivät vastaa tavanomaisiin hoitoihin tai joille ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa, tai henkilöille, jotka kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta: Endometriumsyöpä (endometriodi), eturauhassyöpä tai mahalaukun adenokarsinooma.
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on oltava National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE), versio 4.0, <= Grade 1 (paitsi hiustenlähtö) hoidon jakamisen aikana, lukuun ottamatta perifeeristä neuropatiaa, jonka on oltava olla <=luokka 2.
• Riittävä elinjärjestelmän toiminta, joka määritellään ANC:ksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1 x 10^9/l ilman kasvutekijää viimeisten 7 päivän aikana, hemoglobiini vähintään 9 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana, verihiutaleet vähintään 75 x 10 ^9/l ilman verensiirtoa viimeisen 7 päivän aikana, PT/INR ja PTT pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 XULN, kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 XULN (eristetty bilirubiini > 1,5 XULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 %), AST ja ALAT pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 XULN (AST/ALT voi olla jopa 4 XULN maksametastaasien läsnä ollessa, mutta ei voi liittyä kohonneeseen bilirubiiniin), laskettu kreatiniinipuhdistuma tai 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistuma suurempi kuin tai yhtä suuri kuin 50 ml/min, sydämen ejektiofraktio suurempi tai yhtä suuri kuin LLN kaikukardiografialla.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja lisääntymiskykyisten miesten on oltava valmiita käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ennen annostelun aloittamista ja sen jälkeen. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
• Koehenkilöillä on oltava kasvaimia, joissa on dokumentoitu PTEN-puutos käyttämällä analyyttisesti validoitua IHC-määritystä tai muuta korrelatiivista määritystä (esim. FISH). PTEN-puutoksen määrittäminen arkistoidun kasvaimen avulla on hyväksyttävää. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla tai se ei vahvista PTEN-puutosta, uusi kasvainnäyte hyväksytään seulontaan, ja ne, joilla on PTEN-puutos, ovat kelvollisia.
• PD-laajennusryhmään (osa 2) ilmoittautuneiden koehenkilöiden on suostuttava ottamaan tuumoribiopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana.

Seulontaosa 3 sisältää esiseulontakriteerit (yllä) ja

• UPC <0,2
• On edelleen oltava kasvain, joka voidaan tehdä biopsialla
• On suostuttava sekä esikäsittelyyn että hoidon aikana suoritettavaan kasvainbiopsiaan
• Koehenkilöt, joilla on lisääntymispotentiaali: Tutkittavien on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja viiden päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Esitarkastus osat 1, 2 ja 3

• Kliinisesti merkittävien ruoansulatuskanavan poikkeavuuksien esiintyminen tai muu sairaus, joka voi muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio.
• Aiempi synnynnäinen verihiutaleiden toimintahäiriö (esim. Bernard-Soulier-oireyhtymä, Chediak-Higashin oireyhtymä, Glanzmannin trombosthenia, varasto-altaan vika)
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen tai muu tila (mukaan lukien laboratoriopoikkeavuudet), joka voi häiritä kohteen turvallisuutta tai antaa tietoon perustuvan suostumuksen.

Seulontaosat 1, 2 sisältävät esiseulontakriteerit (yllä) ja

• Koehenkilö on saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai muuta syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimuslääkkeet, 14 päivän kuluessa ennen tässä tutkimuksessa kuvatun tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Eturauhassyövän hormonaaliset (esim. antiandrogeeni-) hoidot on lopetettava 4–6 viikkoa ennen ilmoittautumista. HUOMAUTUS: Eturauhassyöpää sairastavat potilaat voivat edelleen käyttää LHRH-agonisteja. Koehenkilöt, joilla on eturauhassyöpä, voivat jatkaa pienen annoksen prednisonia tai prednisolonia (jopa 10 mg päivässä) ja olla silti kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Nykyinen kiellettyjen lääkkeiden käyttö GSK2636771-hoidon aikana. Aspiriinin, klopidogreelin, tiklopidiinin, prasugreelin tai tikagrelorin nykyinen käyttö on kielletty. Antikoagulantit ovat sallittuja vain, jos tutkittava täyttää PTT- ja INR-kriteerit. Niiden käyttöä on valvottava paikallisen instituutiokäytännön mukaisesti.
• Aktiivinen peptinen haavasairaus tai vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Kaikki suuret leikkaukset viimeisen neljän viikon aikana.
• Huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi >=150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg perustuen 3 mittauksen keskiarvoon noin 2 minuutin välein). HUOMAUTUS: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen tutkimukseen tuloa.
• Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista tai suun kautta annettavaa infektiolääkitystä.
• Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaa tai kompensoitumaton hengitystie-, maksa-, munuais- tai sydänsairaus).

• Koehenkilöt, joilla on ei-keskushermostojärjestelmän (CNS) primaarisia kasvaimia aivometastaaseilla, suljetaan pois, jos heidän aivometastaaseensa ovat:

  • Oireellinen
  • Hoidettu (leikkaus, sädehoito), mutta ei kliinisesti ja radiografisesti stabiili kuukauden kuluttua paikallisesta hoidosta (kontrastitehostemagneettikuvauksella [MRI] tai tietokonetomografialla [CT] arvioituna), TAI
  • Oireeton ja hoitamaton, mutta yli 1 cm pisimmissä mittasuhteissa
  • Tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöitä, joilla on pieniä (<=1 cm pisimmissä mittasuhteissa) oireettomia aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät tarvitse välitöntä paikallista hoitoa.
  • HUOMAA: Tutkimukseen voidaan ottaa potilaat, jotka ovat saaneet vakaata (eli muuttumatonta) kortikosteroidiannosta yli kuukauden tai jotka eivät ole käyttäneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli 4 viikkoa
• QTcF-väli >=470 ms. Jos seulonta-QTcF on >=470 ms, se tulee toistaa vielä 2 kertaa vähintään 5 minuutin välein ja kelpoisuuden määrittämiseen tulee käyttää kolmen lukeman keskiarvoa.
• Muut kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien 2. asteen (tyyppi II) tai 3. asteen eteiskammiokatkos.
• Aiemmin sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi tai ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä.
• Lähtötilan sydämen troponiini (cT-n) >10 % varianssikerroin (CV).
• Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimushoidon aineosalle.
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.
• Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, joka liittyy ihmisen immuunikatovirukseen (HIV) tai kiinteän elimen siirtoon; anamneesissa tunnettu HIV, tiedetty B-hepatiittiviruksen (HBV) pinta-antigeenipositiivisuus (potilaat, joilla on dokumentoitu laboratoriotodistus HBV-puhdistumasta, voidaan ottaa mukaan) tai positiivinen C-hepatiittiviruksen vasta-aine, joka on vahvistettu rekombinantti-immunoblot-määrityksellä.

Seulontaosa 3 sisältää esiseulontakriteerit (yllä) ja

• Aiempi hoito: Syövän vastainen hoito (esim. kemoterapia viivästyneellä toksisuudella, immunoterapia, biologinen hoito tai kemoterapia) 21 päivän sisällä (tai 42 päivän sisällä, jos aiemmin on annettu nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä sisältävää hoitoa) ennen ilmoittautumista ja/tai päivittäistä tai viikoittaista kemoterapiaa ilman viivästyneen myrkyllisyyden mahdollisuutta 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä • Tutkimuslääke(t) 30 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa ennen rekisteröintiä sen mukaan kumpi on pidempi
• Kielletyn lääkkeen (kiellettyjen lääkkeiden) nykyinen käyttö tai kiellettyjen lääkkeiden vaatimus tutkimushoidon aikana HUOMAUTUS: Antikoagulanttien nykyinen käyttö on sallittua, jos tutkittava täyttää PTT- ja INR-kriteerit (katso taulukko 6) ja sitä seurataan paikallisen laitoskäytännön mukaisesti. . HUOMAUTUS: Tutkittavien, jotka ovat parhaillaan aspiriinihoito-ohjelmassa tai käyttävät aspiriinia sisältäviä tuotteita seulonnan aikana, TÄYTYY suostua aspiriinin tai aspiriinia sisältävien tuotteiden lopettamiseen vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkimuspäivän 22 jälkeen ja kaikkien tänä aikana suoritettavien arvioiden, mukaan lukien tuumoribiopsiat, jälkeen aspiriinihoitoa tai aspiriinia sisältävien tuotteiden käyttöä voidaan jatkaa vain CRPC-kohortissa: koehenkilöt voivat jatkaa LHRH-agonisteja (eli leuprolidia) , gosereliini, triptoreliini tai histreliini), pieniannoksinen prednisoni tai prednisoloni (enintään 10 mg/vrk) tai bisfosfonaatit (jos annokset ovat vakaat vähintään neljän viikon ajan) keskeytyksettä ja pysyvät kelvollisina tähän tutkimukseen.
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin Grade 2 (per CTCAE, v 4.0) aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö tai asteen 2 anemia (jos hemoglobiini on suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl)
• Mikä tahansa suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 3 (CTCAE, v 4.0) elektrolyyttipoikkeavuus
• Mikä tahansa suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 2 (per CTCAE, v 4.0) hypokalsemia (paitsi jos ionisoitu kalsium on pienempi tai yhtä suuri kuin asteen 1), hypokalemia, hyponatremia, hypomagnesemia tai oireinen hypofosfatemia
• Aktiivinen peptinen haavasairaus tai vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Edellinen suuri leikkaus 28 päivää ennen ilmoittautumista
• Huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg perustuen kolmen mittauksen keskiarvoon noin 2 minuutin välein) HUOMAUTUS: Verenpainelääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua 30 päivää ennen ilmoittautumista.
• Tunnettu aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä tai suun kautta annettavaa infektiolääkitystä
• Todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista (esim. epävakaa tai kompensoimaton hengitystie-, maksa-, munuais- tai sydänsairaus)
• Potilaat, joilla on ei-keskushermoston primaarisen kasvaimen aivoetäpesäkkeitä, suljetaan pois, jos aivoetäpesäkkeet ovat oireettomia ja hoidettuja (leikkaus, sädehoito), mutta eivät kliinisesti ja radiografisesti stabiileja kuukauden kuluttua paikallisesta hoidosta (varjoaineella tehostetulla MRI- tai TT-kuvauksella arvioituna), TAI oireettomia ja hoitamaton, mutta yli 1 cm pisimmältä mittasuhteelta HUOMAUTUS: Tutkimukseen voidaan ottaa potilaat, joilla on pieniä (pieni tai yhtä suuri kuin 1 cm pisimmällä ulottuvuudella), oireettomia aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät tarvitse välitöntä paikallista hoitoa.

HUOMAUTUS: Tutkittavat, jotka saavat vakaan (eli muuttumattoman) kortikosteroidiannoksen > 30 päivän ajan, tai henkilöt, jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, voidaan ottaa mukaan. Koehenkilöt eivät saa olla saaneet entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja 28 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista.

• Aiemmat tai todisteet kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien jokin seuraavista: QTcF suurempi tai yhtä suuri kuin 470 ms HUOMAA: Jos ensimmäinen seulonta QTcF on suurempi tai yhtä suuri kuin 470 ms, EKG on toistettava vielä kaksi kertaa vähintään viiden minuutin välein ja keskiarvo kolmesta lukemasta tulisi käyttää kelpoisuuden määrittämiseen. Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien toisen asteen (tyyppi II) tai kolmannen asteen AV-katkos, sydäninfarkti historia, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina), sepelvaltimon angioplastia, stentointi tai ohitusleikkaus viimeisen kuuden kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, luokka III tai suonensisäinen sydämen vajaatoiminta NYHA:n toiminnallisen luokitusjärjestelmän määrittelemänä, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen LLN:n. HUOMAA: Jos LLN:tä ei ole laitoksessa, käytä LVEF < 50 %, perustason cTnI > 10 % CV , NTproBNP suurempi tai yhtä suuri kuin 300 pg/ml, tunnetut sydämen etäpesäkkeet
• Tunnettu yliherkkyys jollekin GSK2636771:n aineosalle.
• Kasvainspesifinen laajennuskohortti: vain CRC ja signaalinhakulaajennuskohortit: raskaana olevat, imettävät tai aktiivisesti imettävät naiset
• Tunnettu tai aktiivinen: Hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -vasta-aine