En fas I/IIa, första gången hos människa, studie av GSK2636771 i försökspersoner med avancerade solida tumörer med fosfatas- och tensinhomolog (PTEN)-brist

Inklusionskriterier:

Förhandsgranskning av del 1, 2 och 3

• Man eller kvinna som är minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i samtyckesformuläret.
• Prestationsstatuspoäng på 0 eller 1 enligt skalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
• Tillräckligt med arkiverat tumörbiopsiprov är tillgängligt för PTEN IHC-analys, eller försökspersonen är villig att genomgå en ny tumörbiopsi för PTEN IHC-analys.

Förkontroll endast del 1 och 2

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en av följande solida tumörmaligniteter som inte svarar på standardterapier eller för vilka det inte finns någon godkänd eller botande behandling eller för patienter som vägrar standardterapi: Endometriecancer (endometriod), prostatacancer, äggstockscancer, Icke-småcellig lungcancer, bröstcancer (ER-, PR- och HER2-negativ), gastriskt adenokarcinom, kolorektal cancer, skivepitelcancer i huvud/hals, melanom eller Glioblastoma multiformae vid första eller andra recidiv (mer specifik sjukdomshistoria beskrivs i detalj i studieprotokollet).

Förhandsgranskning endast del 3

• Måste ha en tumör som är mottaglig för biopsi Endast före screening Del 3 CRPC-kohort: prostataadenokarcinom, kirurgiskt kastrerat eller kontinuerligt medicinskt kastrerat (i mer än eller lika med 8 veckor före förscreening), och
• ihållande sjukdom med tecken på sjukdomsprogression efter standardterapi(er) inklusive tidigare behandling med docetaxel och androgen/androgenreceptorriktad terapi, inklusive enzalutamid och/eller abirateron
• serumtestosteronnivå <1,7 nmol/L eller <50 ng/dL
• PSA-nivå större än eller lika med 2,0 ng/ml För CRC-kohort: CRC med ihållande sjukdom med tecken på sjukdomsprogression efter standardterapi(er) som inkluderade multiagens kemoterapiregim(er) med exponering för oxaliplatin och irinotekan.

För signalfinnande expansionskohort: en av de specificerade tumörtyperna som inte svarar på standardterapier, eller för vilken det inte finns någon godkänd eller botande behandling, eller för vilka försökspersoner har vägrat standardterapi, inklusive:

• Trippelnegativ bröstcancer (ER-, PR- och HER2-negativ), Endometriod, Gastric, Glioblastoma multiformae, Skivepitelcancer i huvud/hals, melanom, icke-småcellig lungcancer, äggstocksscreening Del 1, 2 inkluderar kriterier för förhandsscreening (ovan) ) och
• För delarna 1 och 2, histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en av följande solida tumörmaligniteter som inte svarar på standardterapier eller för vilka det inte finns någon godkänd eller botande behandling eller för patienter som vägrar standardterapi: Endometriecancer (endometriod), Prostatacancer, Ovariecancer, Icke-småcellig lungcancer, Bröstcancer (ER, PR och HER2 negativ), Gastriskt adenokarcinom, Kolorektal cancer, Skivepitelcancer i huvud/hals, Melanom eller Glioblastoma multiformae vid första eller andra recidiv (mer specifik sjukdomshistoria beskrivs i studieprotokollet). För del 3, histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en av följande solida tumörmaligniteter som inte svarar på standardterapier eller för vilka det inte finns någon godkänd eller botande behandling eller för försökspersoner som vägrar standardterapi: Endometriecancer (endometriod), prostatacancer eller gastriskt adenokarcinom.
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.0, <=Grad 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för behandlingstilldelning med undantag för perifer neuropati, som måste vara <=Betyg 2.
• Adekvat organsystemfunktion definierad som ANC större än eller lika med 1X10^9/L utan tillväxtfaktor under de senaste 7 dagarna, hemoglobin större än eller lika med 9g/dL utan transfusion under de senaste 7 dagarna, trombocyter större än eller lika med 75X10 ^9/L utan transfusion under de senaste 7 dagarna, PT/INR och PTT mindre än eller lika med 1,5XULN, totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5XULN (isolerat bilirubin >1,5XULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35%), ASAT och ALAT mindre än eller lika med 2,5XULN (AST/ALT kan vara upp till 4XULN i närvaro av levermetastaser, men kan inte associeras med förhöjt bilirubin), beräknat kreatininclearance eller 24-timmars urinkreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min, hjärtejektionsfraktion större än eller lika med LLN genom ekokardiografi.
• Kvinnor i fertil ålder och män med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel före och efter påbörjad dosering. Kvinnor i fertil ålder måste dessutom ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Försökspersoner måste ha tumörer med en dokumenterad PTEN-brist med hjälp av en analytiskt validerad IHC-analys eller annan korrelativ analys (t.ex. FISH). Bestämning av PTEN-brist med hjälp av arkivtumör är acceptabelt. Där arkivvävnad inte är tillgänglig eller inte bekräftar PTEN-brist, kommer ett nytt tumörprov att vara godtagbart för screening, och de med PTEN-brist kommer att vara berättigade.
• Försökspersoner som är inskrivna som en del av PD-expansionsgruppen (del 2) måste gå med på att genomgå tumörbiopsier före och under behandling.

Screening Del 3 inkluderar kriterier för förhandsgranskning (ovan) och

• UPC <0,2
• Måste fortsätta att ha tumör mottaglig för biopsi
• Måste samtycka till att genomgå både förbehandling och under behandling tumörbiopsier
• Manliga försökspersoner med reproduktionspotential: Försökspersonerna måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela behandlingsperioden och i fem dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

Förhandsgranskning av del 1, 2 och 3

• Förekomst av kliniskt signifikanta GI-avvikelser eller andra tillstånd som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Historik av medfödd trombocytfunktionsdefekt (t.ex. Bernard-Souliers syndrom, Chediak-Higashi syndrom, Glanzmann trombasteni, lagringspooldefekt)
• Alla allvarliga eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som kan störa patientens säkerhet eller ge informerat samtycke.

Screening Delarna 1, 2 inkluderar kriterier för förhandsgranskning (ovan) och

• Försökspersonen har genomgått kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller annan anti-cancerterapi inklusive prövningsläkemedel inom 14 dagar före den första dosen av prövningsläkemedlet som beskrivs i denna studie. Hormonella (t.ex. anti-androgen) behandlingar för prostatacancer måste avbrytas 4 till 6 veckor före inskrivning. OBS: Försökspersoner med prostatacancer kan stanna kvar på LHRH-agonister. Försökspersoner med prostatacancer kan stanna kvar på lågdos prednison eller prednisolon (upp till 10 mg per dag) och fortfarande vara berättigade till denna studie.
• Nuvarande användning av förbjudna läkemedel under behandling med GSK2636771. Nuvarande användning av aspirin, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel eller ticagrelor är förbjuden. Antikoagulantia är endast tillåtna om patienten uppfyller PTT- och INR-inträdeskriterierna. Deras användning måste övervakas i enlighet med lokal institutionell praxis.
• Aktiv magsårsjukdom eller historia av bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Någon större operation under de senaste fyra veckorna.
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck på >=150 mmHg eller diastoliskt blodtryck på >100 mmHg baserat på ett medelvärde av 3 mätningar med cirka 2 minuters intervall). OBS: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart.
• Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom).

• Försökspersoner med hjärnmetastaser från primärtumörer utanför det centrala nervsystemet (CNS) utesluts om deras hjärnmetastaser är:

  • Symptomatisk
  • Behandlas (kirurgi, strålbehandling) men inte kliniskt och radiografiskt stabil en månad efter lokal terapi (bedömd med kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]), ELLER
  • Asymptomatisk och obehandlad men >1 cm i längsta dimensionen
  • Patienter med små (<=1 cm i den längsta dimensionen), asymtomatiska hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi kan inskrivas.
  • OBS: Försökspersoner på en stabil (d.v.s. oförändrad) dos av kortikosteroider i mer än en månad, eller de som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor kan inskrivas. Försökspersoner måste också vara borta från enzyminducerande antikonvulsiva medel i mer än 4 veckor
• QTcF-intervall >=470 msek. Om en screening QTcF är >=470 msek, bör den upprepas ytterligare 2 gånger med minst 5 minuters mellanrum och medelvärdet av de 3 avläsningarna bör användas för att bestämma kvalificering.
• Andra kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive 2:a graden (typ II) eller 3:e gradens atrioventrikulärt block.
• Anamnes med hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation under de senaste 6 månaderna.
• Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificeringssystem.
• Baseline hjärttroponin (cT-n) >10 % varians koefficient (CV).
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i studiebehandlingen.
• Dräktig eller ammande hona.
• Alla maligniteter relaterad till humant immunbristvirus (HIV) eller solida organtransplantationer; historia av känd HIV, historia av känd Hepatit B-virus (HBV) ytantigenpositivitet (försökspersoner med dokumenterade laboratoriebevis på HBV-clearance kan inkluderas) eller positiv Hepatit C-virusantikropp bekräftad med rekombinant immunoblot-analys.

Screening Del 3 inkluderar kriterier för förhandsgranskning (ovan) och

• Tidigare behandling med: Anticancerterapi (t.ex. kemoterapi med fördröjd toxicitet, immunterapi, biologisk terapi eller kemoterapi) inom 21 dagar (eller inom 42 dagar om tidigare nitrosourea eller mitomycin C innehållande behandling) före inskrivning och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före inskrivningen • Undersökningsläkemedel inom 30 dagar eller fem halveringstider, beroende på vilken som är längre, före inskrivning
• Aktuell användning av förbjudna läkemedel eller krav på förbjudna läkemedel under studiebehandling OBS: Nuvarande användning av antikoagulantia är tillåten om försökspersonen uppfyller PTT- och INR-inträdeskriterierna (se tabell 6) och övervakas i enlighet med lokal institutionell praxis . OBS: Försökspersoner som för närvarande är på en aspirinkur eller använder aspirininnehållande produkt(er) vid tidpunkten för screening MÅSTE gå med på att avbryta aspirin eller aspirininnehållande produkt(er) minst 10 dagar före första dos av studiebehandlingen. Efter studiedag 22 och slutförandet av alla bedömningar som ska utföras under denna period, inklusive tumörbiopsier, kan aspirinkuren eller användningen av aspirininnehållande produkt(er) återupptas endast CRPC-kohort: försökspersoner kan stanna kvar på LHRH-agonister (d.v.s. leuprolid) , goserelin, triptorelin eller histrelin), lågdos prednison eller prednisolon (upp till 10 mg/dag), eller bisfosfonater (om de har fått stabil dos i minst fyra veckor) utan avbrott och förblir kvalificerade för denna studie.
• All olöst toxicitet som är större än eller lika med grad 2 (per CTCAE, v 4.0) från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci eller grad 2 anemi (om hemoglobinet är större än eller lika med 9,0 g/dL)
• Alla elektrolytavvikelser som är större än eller lika med grad 3 (per CTCAE, v 4.0)
• Varje högre än eller lika med grad 2 (per CTCAE, v 4.0) hypokalcemi (förutom när joniserat kalcium är mindre än eller lika med grad 1), hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi eller symptomatisk hypofosfatemi
• Aktiv magsårsjukdom eller historia av bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före inskrivning
• Tidigare större operation inom 28 dagar före inskrivning
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck på ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck på >100 mmHg baserat på ett medelvärde av tre mätningar med cirka 2-minuters intervall) OBS! Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten inom 30 dagar före anmälan.
• Känd aktiv infektion som kräver IV eller oral anti-infektionsbehandling
• Bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar (t.ex. instabil eller okompenserad andnings-, lever-, njur- eller hjärtsjukdom)
• Försökspersoner med hjärnmetastaser från primärtumörer utanför CNS utesluts om hjärnmetastaser är symtomatiska och behandlade (kirurgi, strålbehandling) men inte kliniskt och radiografiskt stabila en månad efter lokal terapi (bedömt med kontrastförstärkt MRT eller CT), ELLER asymtomatiska och obehandlade men >1 cm i den längsta dimensionen OBS: Försökspersoner med små (mindre än eller lika med 1 cm i den längsta dimensionen), asymtomatiska hjärnmetastaser som inte behöver omedelbar lokal terapi kan inskrivas.

OBSERVERA: Försökspersoner som får en stabil (d.v.s. oförändrad) dos av kortikosteroider i >30 dagar eller försökspersoner som inte har fått kortikosteroider inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen kan inkluderas. Försökspersoner får inte ha fått enzyminducerande antikonvulsiva medel inom 28 dagar före inskrivningen.

• Historik eller tecken på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: QTcF större än eller lika med 470 msek OBS: Om första screening QTcF är större än eller lika med 470 msek, ska EKG upprepas ytterligare två gånger med minst fem minuters mellanrum och genomsnittet av de tre avläsningarna bör användas för att fastställa behörighet. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser inklusive andra graden (Typ II) eller tredje gradens AV-block, historia av hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), kranskärlsplastik, stenting eller bypasstransplantation under de senaste sex månaderna före inskrivningen, klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av NYHAs funktionella klassificeringssystem, vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell LLN, OBS: Om ett LLN inte finns på en institution, använd LVEF <50%, Baseline cTnI >10% CV , NTproBNP större än eller lika med 300 pg/mL, Kända hjärtmetastaser
• Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i GSK2636771.
• För tumörspecifik expansionskohort: Endast CRC och signalfinnande expansionskohorter: Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller ammar aktivt
• Känd eller aktiv: Hepatit B-ytantigen eller Hepatit C-antikropp