Une étude de phase I/IIa, première fois chez l'homme, de GSK2636771 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées avec déficit en phosphatase et en homologue de la tensine (PTEN)

Critère d'intégration:

Présélection des parties 1, 2 et 3

• Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• Score de statut de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Suffisamment d'échantillons de biopsie tumorale d'archives sont disponibles pour l'analyse PTEN IHC, ou le sujet est prêt à subir une biopsie tumorale fraîche pour l'analyse PTEN IHC.

Présélection des parties 1 et 2 uniquement

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'une des tumeurs malignes solides suivantes qui ne répond pas aux thérapies standard ou pour lesquelles il n'existe pas de thérapie approuvée ou curative ou pour les sujets qui refusent la thérapie standard : cancer de l'endomètre (endométrioïde), cancer de la prostate, cancer de l'ovaire, Cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein (ER, PR et HER2 négatif), adénocarcinome gastrique, cancer colorectal, carcinome épidermoïde tête/cou, mélanome ou glioblastome multiforme lors de la première ou de la deuxième récidive (des antécédents de maladie plus spécifiques sont détaillés dans le protocole d'étude).

Présélection Partie 3 uniquement

• Doit avoir une tumeur se prêtant à la biopsie Cohorte CRPC de la partie 3 du présélection uniquement : adénocarcinome de la prostate, castré chirurgicalement ou castré médicalement en continu (pendant une période supérieure ou égale à 8 semaines avant la présélection), et
• maladie persistante avec signes de progression de la maladie après un ou plusieurs traitements standard, y compris un traitement antérieur par le docétaxel et un traitement dirigé contre les androgènes/récepteurs d'androgènes, y compris l'enzalutamide et/ou l'abiratérone
• taux de testostérone sérique <1,7 nmol/L ou <50 ng/dL
• Niveau de PSA supérieur ou égal à 2,0 ng/mL Pour la cohorte de CCR : CCR avec une maladie persistante avec des signes de progression de la maladie suite à un ou plusieurs traitements standard comprenant un ou plusieurs schémas de chimiothérapie à agents multiples avec exposition à l'oxaliplatine et à l'irinotécan.

Pour la cohorte d'expansion de recherche de signaux : l'un des types de tumeurs spécifiés qui ne répond pas aux thérapies standard, ou pour lequel il n'existe pas de thérapie approuvée ou curative, ou pour laquelle les sujets ont refusé la thérapie standard, y compris :

• Cancer du sein triple négatif (ER, PR et HER2 négatif), endométrioïde, gastrique, glioblastome multiforme, carcinome épidermoïde tête/cou, mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, dépistage ovarien Parties 1, 2 comprend les critères de présélection (ci-dessus ) et
• Pour les parties 1 et 2, diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'une des tumeurs malignes solides suivantes qui ne répond pas aux thérapies standard ou pour lesquelles il n'existe pas de thérapie approuvée ou curative ou pour les sujets qui refusent la thérapie standard : cancer de l'endomètre (endomètre), Cancer de la prostate, cancer de l'ovaire, cancer du poumon non à petites cellules, cancer du sein (ER, PR et HER2 négatif), adénocarcinome gastrique, cancer colorectal, carcinome épidermoïde tête/cou, mélanome ou glioblastome multiforme à la première ou à la deuxième récidive (plus l'histoire spécifique de la maladie est détaillée dans le protocole de l'étude). Pour la partie 3, diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de l'une des tumeurs malignes solides suivantes qui ne répond pas aux thérapies standard ou pour lesquelles il n'y a pas de thérapie approuvée ou curative ou pour les sujets qui refusent la thérapie standard : cancer de l'endomètre (endomètre), cancer de la prostate , ou adénocarcinome gastrique.
• Toutes les toxicités liées au traitement antérieur doivent être conformes aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), version 4.0, <= Grade 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'attribution du traitement, à l'exception de la neuropathie périphérique, qui doit être <= Grade 2.
• Fonction adéquate du système d'organes définie comme ANC supérieur ou égal à 1X10^9/L sans facteur de croissance au cours des 7 derniers jours, hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL sans transfusion au cours des 7 derniers jours, plaquettes supérieures ou égales à 75X10 ^9/L sans transfusion au cours des 7 derniers jours, PT/INR et PTT inférieurs ou égaux à 1,5 XULN, bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 XULN (la bilirubine isolée > 1,5 XULN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %), AST et ALT inférieurs ou égaux à 2,5 XULN (AST/ALT peuvent atteindre 4 XULN en présence de métastases hépatiques, mais ne peuvent pas être associés à une élévation de la bilirubine), clairance de la créatinine calculée ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures supérieure supérieure ou égale à 50mL/min, fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à LLN par échocardiographie.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer des méthodes de contraception acceptables avant et après le début du traitement. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Les sujets doivent avoir des tumeurs avec un déficit en PTEN documenté à l'aide d'un test IHC validé analytiquement ou d'un autre test corrélatif (par exemple, FISH). La détermination du déficit en PTEN à l'aide d'une tumeur archivée est acceptable. Lorsque les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou ne confirment pas le déficit en PTEN, un échantillon de tumeur frais sera acceptable pour le dépistage, et les personnes présentant un déficit en PTEN seront éligibles.
• Les sujets inscrits dans le cadre du groupe d'expansion PD (Partie 2) doivent accepter de subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement.

La partie 3 de la présélection comprend les critères de présélection (ci-dessus) et

• CUP <0,2
• Doit continuer à avoir une tumeur se prêtant à la biopsie
• Doit accepter de subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement
• Sujets masculins en âge de procréer : les sujets doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période de traitement et pendant cinq jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Présélection des parties 1, 2 et 3

• Présence d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives ou d'autres affections susceptibles d'altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Antécédents d'anomalie congénitale de la fonction plaquettaire (p. ex., syndrome de Bernard-Soulier, syndrome de Chediak-Higashi, thrombasthénie de Glanzmann, anomalie du pool de stockage)
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave ou instable (y compris les anomalies de laboratoire) qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet ou fournir un consentement éclairé.

Les parties de présélection 1, 2 comprennent les critères de présélection (ci-dessus) et

• Le sujet a subi une chimiothérapie, une radiothérapie, une immunothérapie ou une autre thérapie anticancéreuse, y compris des médicaments expérimentaux, dans les 14 jours précédant la première dose du médicament expérimental décrit dans cette étude. Les thérapies hormonales (par exemple, anti-androgènes) pour le cancer de la prostate doivent être arrêtées 4 à 6 semaines avant l'inscription. REMARQUE : Les sujets atteints d'un cancer de la prostate peuvent rester sur les agonistes de la LHRH. Les sujets atteints d'un cancer de la prostate peuvent continuer à prendre de la prednisone ou de la prednisolone à faible dose (jusqu'à 10 mg par jour) et être toujours éligibles pour cette étude.
• Utilisation actuelle de médicaments interdits pendant le traitement avec GSK2636771. L'utilisation actuelle d'aspirine, de clopidogrel, de ticlopidine, de prasugrel ou de ticagrélor est interdite. Les anticoagulants ne sont autorisés que si le sujet répond aux critères d'entrée PTT et INR. Leur utilisation doit être surveillée conformément aux pratiques institutionnelles locales.
• Ulcère peptique actif ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
• Toute intervention chirurgicale majeure au cours des quatre dernières semaines.
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique >=150 mmHg ou une pression artérielle diastolique >100 mmHg basée sur une moyenne de 3 mesures à des intervalles d'environ 2 minutes). REMARQUE : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude.
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).

• Les sujets présentant des métastases cérébrales de tumeurs primaires non du système nerveux central (SNC) sont exclus si leurs métastases cérébrales sont :

  • Symptomatique
  • Traité (chirurgie, radiothérapie) mais non cliniquement et radiologiquement stable un mois après le traitement local (tel qu'évalué par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]), OU
  • Asymptomatique et non traité mais > 1 cm dans la dimension la plus longue
  • Les sujets présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (<= 1 cm dans la dimension la plus longue) qui ne nécessitent pas de traitement local immédiat peuvent être recrutés.
  • REMARQUE : Les sujets recevant une dose stable (c'est-à-dire inchangée) de corticostéroïdes pendant plus d'un mois, ou ceux qui n'ont pas pris de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines peuvent être inscrits. Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant plus de 4 semaines
• Intervalle QTcF >= 470 ms. Si un QTcF de dépistage est >= 470 ms, il doit être répété 2 fois supplémentaires à au moins 5 minutes d'intervalle et la moyenne des 3 lectures doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité.
• Autres anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire du 2e degré (type II) ou du 3e degré.
• Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent ou d'un pontage au cours des 6 derniers mois.
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Troponine cardiaque de base (cT-n) > 10 % de coefficient de variance (CV).
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du traitement à l'étude.
• Femelle gestante ou allaitante.
• Toute tumeur maligne liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou à une greffe d'organe solide ; antécédents de VIH connus, antécédents de positivité connue de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (les sujets présentant des preuves documentées en laboratoire de la clairance du VHB peuvent être inscrits) ou anticorps anti-virus de l'hépatite C confirmés par un test d'immunotransfert recombinant.

La partie 3 de la présélection comprend les critères de présélection (ci-dessus) et

• Traitement antérieur avec : thérapie anticancéreuse (par exemple, chimiothérapie avec toxicité retardée, immunothérapie, thérapie biologique ou chimioradiothérapie) dans les 21 jours (ou dans les 42 jours si un traitement antérieur contenant de la nitrosourée ou de la mitomycine C) avant l'inscription et/ou une chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant l'inscription • Médicament(s) expérimental(s) dans les 30 jours ou cinq demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'inscription
• Utilisation actuelle de médicaments interdits ou exigence de médicaments interdits pendant le traitement de l'étude REMARQUE : L'utilisation actuelle d'anticoagulants est autorisée si le sujet répond aux critères d'entrée PTT et INR (voir tableau 6) et surveillé conformément à la pratique institutionnelle locale . REMARQUE : Les sujets qui suivent actuellement un régime d'aspirine ou qui utilisent des produits contenant de l'aspirine au moment du dépistage DOIVENT accepter d'arrêter l'aspirine ou les produits contenant de l'aspirine au moins 10 jours avant la première dose du traitement à l'étude. Après le jour 22 de l'étude et l'achèvement de toutes les évaluations à effectuer pendant cette période, y compris les biopsies tumorales, le régime d'aspirine ou l'utilisation de produits contenant de l'aspirine peut être repris. , goséréline, triptoréline ou histréline), prednisone ou prednisolone à faible dose (jusqu'à 10 mg/jour) ou bisphosphonates (si à dose stable pendant au moins quatre semaines) sans interruption et restent éligibles pour cette étude.
• Toute toxicité non résolue supérieure ou égale au grade 2 (selon CTCAE, v 4.0) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie ou de l'anémie de grade 2 (si l'hémoglobine est supérieure ou égale à 9,0 g/dL)
• Toute anomalie électrolytique supérieure ou égale au grade 3 (selon CTCAE, v 4.0)
• Toute hypocalcémie supérieure ou égale au grade 2 (selon CTCAE, v 4.0) (sauf lorsque le calcium ionisé est inférieur ou égal au grade 1), hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie ou hypophosphatémie symptomatique
• Ulcère peptique actif ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant l'inscription
• Chirurgie majeure antérieure dans les 28 jours précédant l'inscription
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou une pression artérielle diastolique >100 mmHg basée sur une moyenne de trois mesures à des intervalles d'environ 2 minutes) jours avant l'inscription.
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux IV ou oral
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée)
• Les sujets présentant des métastases cérébrales d'une tumeur primitive non liée au SNC sont exclus si les métastases cérébrales sont symptomatiques et traitées (chirurgie, radiothérapie) mais non cliniquement et radiographiquement stables un mois après le traitement local (évaluées par IRM ou TDM avec contraste), OU asymptomatiques et non traité mais > 1 cm dans la dimension la plus longue REMARQUE : les sujets présentant de petites métastases cérébrales asymptomatiques (inférieures ou égales à 1 cm dans la dimension la plus longue) qui n'ont pas besoin d'un traitement local immédiat peuvent être inscrits.

REMARQUE : Les sujets recevant une dose stable (c'est-à-dire inchangée) de corticostéroïdes pendant plus de 30 jours ou les sujets qui n'ont pas reçu de corticostéroïdes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude peuvent être inscrits. Les sujets ne doivent pas avoir reçu d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans les 28 jours précédant l'inscription.

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : QTcF supérieur ou égal à 470 msec REMARQUE : Si le premier QTcF de dépistage est supérieur ou égal à 470 msec, l'ECG doit être répété deux fois supplémentaires à au moins cinq minutes d'intervalle et la moyenne des trois lectures doivent être utilisées pour déterminer l'éligibilité. Anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc AV du deuxième degré (type II) ou du troisième degré, antécédents d'infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable), angioplastie coronarienne, pose de stent ou pontage au cours des six derniers mois précédant l'inscription, classe III ou insuffisance cardiaque IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la NYHA, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la LLN de l'établissement, REMARQUE : si une LIN n'existe pas dans un établissement, utilisez alors la FEVG < 50 %, la cTnI de base > 10 % CV , NTproBNP supérieur ou égal à 300 pg/mL, Métastases cardiaques connues
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de GSK2636771.
• Pour la cohorte d'expansion spécifique à la tumeur : CCR et cohortes d'expansion de recherche de signaux uniquement : sujets féminins qui sont enceintes, qui allaitent ou qui allaitent activement
• Connu ou actif : antigène de surface de l'hépatite B ou anticorps de l'hépatite C