孟鲁司特维持治疗儿童嗜酸细胞性食管炎的试验

嗜酸性粒细胞性食管炎 (EE) 是一种根据临床和病理结果诊断的疾病。 表现因年龄组而异，年幼的儿童患有呕吐、发育迟缓或拒食，而青少年则患有吞咽困难、吞咽痛或食物嵌塞。 它在男性中更为普遍。 当上消化道内窥镜检查发现中段和远端食管每个高倍视野 (hpf) 的嗜酸性粒细胞大于 15 个时，建议进行 EE。 EE 的治疗取决于年龄和依从性的能力。 家庭可以选择三种主要的治疗类别，包括使用药物、去除最易引起过敏的食物以及使用基本饮食（配方）(1-2)。 在 EE 的两个主要治疗阶段（初始治疗和维持治疗）中，治疗可能有所不同。 初始治疗发生在患者首次被诊断并且嗜酸性粒细胞超过 15 个/hpf 时，如果患者对治疗没有反应，则可以持续数年。 维持治疗仅在患者对治疗有反应且嗜酸性粒细胞计数减少至每 hpf 5 以下后才会发生。 通常，类固醇药物治疗（口服泼尼松或吞服氟替卡松）可改善嗜酸性粒细胞计数，但副作用较大，表明类固醇不适合用于维持治疗。 饮食疗法在两个治疗阶段均有效，但许多患者发现很难长时间遵守食物限制。 不幸的是，EE 在停止口服治疗后会复发 (3-7)。

EE 被认为是 TH1/TH2 免疫系统的失衡，在哮喘和过敏患者中更为普遍 (8-9)。 一些 EE 中心已经开始使用有针对性的消除饮食和基本饮食来治疗患者，并取得了良好的成功。 不幸的是，大多数家庭，尤其是青少年，不遵守饮食疗法。 基本饮食的配方不在大多数保险范围内，而且非常昂贵。 因此，找到一种药物可以让 EE 患者维持治疗并减少类固醇的长期后果和食管狭窄的可能性是理想的。

许多患有 EE 的成年人表现为吞咽困难或食物嵌塞，随后发现食管狭窄，需要多次食管扩张术进行治疗。 在 EE 患者的成人文献中发现了食管上皮下纤维化。 Chehade 等人评估了患有 EE、嗜酸粒细胞性胃肠炎、胃食管反流病的儿童的远端食管活检标本，以及对照是否存在表明纤维化的胶原沉积增加。 他们发现 57% 的 EE 患者存在纤维化，其中 42% 有吞咽困难症状，80% 有食物嵌塞。 纤维化程度与嗜酸性粒细胞计数无关，但与嗜酸性粒细胞脱颗粒有关 (10)。 脱粒后，嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白 (MBP) 和转化生长因子 (TGF-β)。 MBP 通过阻断 M2 毒蕈碱受体来改变平滑肌收缩力，从而改变食道的运动性。 TGF-β被认为会导致细胞外基质的产生增加和平滑肌肥大和增生，从而导致食管增厚和纤维化。 TGF-β 是一种关键的生长因子，可增加成纤维细胞和随后的肺纤维化。 皮质类固醇已被证明可以逆转食管重塑，但没有大型临床试验评估与 EE 相关的食管纤维化的治疗。 引用 Aceves 和 Ackerman 的话：“纤维化可能导致 EE 的多个临床方面，包括吞咽困难症状、慢性疾病和狭窄形成。” 通过评估沉积的胶原蛋白的量来测量食管组织中的纤维化。 专门针对胶原蛋白的三色染色 (11)。

EE 患者的食道内有大量不适当的细胞，包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞。 正常的食道没有嗜酸性粒细胞。 肥大细胞可能在嗜酸性粒细胞性食管炎的发展中起积极作用；不幸的是，确切的机制尚不清楚。 肥大细胞存在于大多数血管化组织中，并且在胃肠道中含量丰富。 它们位于粘膜下层和固有层。 特别是在食道内，它们存在于粘膜和粘膜下层，很少扩展到肌层。 伴有严重的嗜酸性粒细胞炎症，在肌层可见肥大细胞。 EE 患者的活组织检查表明食管粘膜层中的肥大细胞显着增加。 肥大细胞数量与嗜酸性粒细胞增多程度相关。 胃肠道内的肥大细胞含有类胰蛋白酶和其他预先形成的介质，可以合成促进炎症的介质。 类胰蛋白酶可激活嗜酸性粒细胞并因此诱导嗜酸性粒细胞脱颗粒和细胞因子分泌。 肥大细胞释放特定于嗜酸性粒细胞募集的趋化因子和白三烯。 肥大细胞介质最终会加重水肿，产生更多炎症，诱导平滑肌收缩并可能影响组织纤维化。 因此，活跃的肥大细胞具有促炎性、改变食管功能并促进狭窄的发展 (12)。 肥大细胞可能是炎症状态传播的关键组成部分，并且在纤维化的发展中具有重要意义。 评估类胰蛋白酶水平可以更好地了解炎症过程和纤维化的最终问题。

嗜酸性粒细胞和肥大细胞含有丰富的白三烯。 半胱氨酰白三烯是源自花生四烯酸的炎症介质。 它们在嗜酸性粒细胞吸引和迁移、平滑肌支气管收缩、血管通透性和粘液分泌过多方面很重要 (13)。 Montelukast 是一种白三烯受体拮抗剂，可特异性阻断白三烯 D4 (LTD4) 受体。 Attwood 等人用孟鲁司特治疗了 8 名 EE 患者，其中 6 名报告主观上完全改善，5 名在维持治疗方案中保持无症状。 然而，孟鲁司特治疗并未改变食道中嗜酸性粒细胞的密度 (14)。 孟鲁司特已被用于小鼠模型，以减少肝脏和肺部发生的纤维化。 El-Swefy 和 Hassanen 进行了一项随机研究，他们将小鼠分为 4 组中的一组，无胆管结扎加生理盐水、无胆管结扎加孟鲁司特、胆管结扎加孟鲁司特和胆管结扎加生理盐水。 胆管结扎引起的炎症导致肝硬化和纤维化。 他们发现胆管结扎增加了 TGF-β 的量，这与发现的纤维化量相关。 更重要的是，孟鲁司特显着减少了纤维化的数量以及 TGF-β 的数量 (15)。 Izumo、Kondo 和 Nagai 评估了使用孟鲁司特预防暴露于博来霉素后的肺纤维化。 他们发现给予孟鲁司特的小鼠具有显着较低水平的 TGF-β 和肺纤维化 (16)。

研究人员在整个研究期间的研究重点包括嗜酸性粒细胞性食管炎的几项回顾性研究。 研究者的一项研究评估了我们科室对 EE 初始治疗和维持治疗的管理。 调查人员想知道调查机构的大多数儿科胃肠病学家使用什么药物治疗 EE，以及通过内窥镜检查对患者进行重新评估的频率。 研究者还想评估孟鲁司特在 EE 治疗中的应用。 研究者查阅了 1500 份接受过上消化道内窥镜检查且结果为“食道炎”的患者的病历。 然后通过在至少一个活检位置每个高倍视野中存在大于或等于 20 个嗜酸性粒细胞来选择患者。 在研究者评估的 1500 张图表中，只有 88 名患者符合 EE 标准。 研究人员发现，他们的部门内没有统一的 EE 初始和维持治疗标准。 最初试验了许多不同的药物，患者在不同的时间间隔接受食管活检，这与建议的相反。 然后将 88 名患者的主要组分为 49 名达到维持治疗（定义为每个高倍视野嗜酸性粒细胞少于 5 个）的患者和 39 名从未经历过嗜酸性粒细胞计数改善的患者。 在达到维持治疗的 49 名患者中，有 30 名患者接受了孟鲁司特治疗并进行了内窥镜检查。 研究人员评估了治疗前后的嗜酸性粒细胞峰值计数，结果与他们的假设相反，接受 5 毫克孟鲁司特治疗的患者治疗后嗜酸性粒细胞计数低于接受更高剂量（10 和 20 毫克）治疗的患者。 这增加了两种主要剂量的包装差异对治疗产生影响的可能性。 研究人员考虑了较低剂量的孟鲁司特可能具有保护作用，因为 5 毫克的片剂是可咀嚼的，会对食道产生局部影响，而 10 毫克的片剂是吞咽的，而不是咀嚼的。 此外，研究人员评估了 EE 复发的频率，并发现组织学复发率很高。 研究人员还感兴趣的是，与 10 毫克和 20 毫克剂量相比，给予 5 毫克孟鲁司特的患者复发率较低。 这些结果出乎意料，值得进一步评估。 如果孟鲁司特可以通过局部作用来预防纤维化，那么它在治疗 EE 方面的治疗潜力是巨大的。

研究人员开展了一项研究，将调查孟鲁司特与安慰剂的总体使用情况，并允许他们寻找孟鲁司特在治疗嗜酸性粒细胞性食管炎中的剂量效应。 主要目的是评估孟鲁司特是否可以将嗜酸性粒细胞计数保持在足够低的水平以使患者保持缓解状态，如果是这样，是否有特定剂量的孟鲁司特可以更大比例地实现这一点。 所有患者将在基线时维持质子泵抑制剂 (PPI)，以便接受安慰剂的患者仍将接受标准护理治疗。 该机构的许多 GI 从业者会将 EE 患者置于不同剂量的孟鲁司特作为标准护理治疗的一部分，但没有任何良好的文献来支持这种用途。 研究者的目标是确定孟鲁司特是否是治疗 EE 的一种有价值的疗法。 研究人员的研究还将评估组织学染色，即使嗜酸性粒细胞计数没有变化，使用孟鲁司特也可能显示出改善，因为嗜酸性粒细胞和肥大细胞释放的化学物质可能是 EE 持续进行的主要输入。