Una prova di Montelukast per la terapia di mantenimento dell'esofagite eosinofila nei bambini

L'esofagite eosinofila (EE) è una malattia diagnosticata utilizzando sia i risultati clinici che patologici. La presentazione varia tra i gruppi di età con bambini più piccoli che soffrono di vomito, ritardo di crescita o rifiuto del cibo e adolescenti che soffrono di disfagia, odinofagia o occlusione alimentare. È più diffuso nei maschi. L'EE è suggerito quando un'endoscopia superiore produce eosinofili superiori a 15 per campo ad alta potenza (hpf) sia nell'esofago medio che in quello distale. La terapia per l'EE dipende dall'età e dalla capacità di essere accondiscendente. Tre categorie principali di trattamento sono le opzioni per le famiglie, tra cui l'uso di medicinali, la rimozione degli alimenti più allergenici e l'uso di una dieta elementare (formula) (1-2). Il trattamento può essere diverso all'interno delle due fasi principali della terapia per l'EE, terapia iniziale e terapia di mantenimento. La terapia iniziale si verifica quando il paziente viene diagnosticato per la prima volta e ha eosinofili superiori a 15 per hpf e può durare per anni se il paziente non risponde al trattamento. La terapia di mantenimento si verifica solo dopo che il paziente ha risposto al trattamento con una riduzione della conta degli eosinofili al di sotto di 5 per hpf. In genere, la terapia medicinale con steroidi (prednisone orale o fluticasone ingerito) migliora la conta degli eosinofili ma ha un ampio profilo di effetti collaterali che suggerisce che gli steroidi non sono l'ideale per la terapia di mantenimento. Le terapie dietetiche sono efficaci in entrambe le fasi del trattamento, ma molti pazienti hanno difficoltà a rimanere conformi alla restrizione alimentare per un periodo di tempo prolungato. Sfortunatamente, l'EE ricorre dopo la sospensione della terapia orale (3-7).

Si ritiene che l'EE sia uno squilibrio del sistema immunitario TH1/TH2 ed è più diffuso nei pazienti con asma e allergie (8-9). Alcuni centri EE hanno iniziato a trattare i pazienti con diete di eliminazione mirate e diete elementari e stanno avendo un buon successo. Purtroppo la maggior parte delle famiglie, e in particolare gli adolescenti, non sono conformi alle terapie dietetiche. La formula per la dieta elementare non è coperta dalla maggior parte delle assicurazioni ed è anche molto costosa. Pertanto, l'ideale sarebbe trovare un farmaco che mantenga un paziente con EE in terapia di mantenimento e riduca sia le conseguenze a lungo termine degli steroidi sia il potenziale di stenosi esofagee.

Molti adulti con EE presentano disfagia o occlusioni alimentari e successivamente si riscontra una stenosi esofagea che richiede più dilatazioni esofagee per il trattamento. La fibrosi subepiteliale esofagea è stata trovata nella letteratura per adulti in pazienti con EE. Chehade et al hanno valutato campioni di biopsia esofagea distale in bambini con EE, gastroenterite eosinofila, malattia da reflusso gastroesofageo e controlli per la presenza di un aumento della deposizione di collagene indicativa di fibrosi. Hanno scoperto che la fibrosi era presente nel 57% dei pazienti con EE, di cui il 42% aveva sintomi di disfagia e l'80% aveva occlusioni alimentari. Il grado di fibrosi non era associato alla conta degli eosinofili ma era associato alla degranulazione eosinofila (10). Dopo la degranulazione, gli eosinofili rilasciano la principale proteina basica (MBP) e il fattore di crescita trasformante (TGF-β). MBP modifica la contrattilità della muscolatura liscia bloccando i recettori muscarinici M2 modificando quindi la motilità dell'esofago. Si ritiene che il TGF-β causi un aumento della produzione della matrice extracellulare e l'ipertrofia e l'iperplasia della muscolatura liscia, con conseguente ispessimento esofageo e fibrosi. Il TGF-β è un fattore di crescita chiave che aumenta anche i fibroblasti e la successiva fibrosi nel polmone. È stato dimostrato che i corticosteroidi invertono il rimodellamento esofageo, ma nessun ampio studio clinico ha valutato il trattamento della fibrosi esofagea correlata all'EE. Per citare Aceves e Ackerman: "[f]ibrosis probabilmente contribuisce a molteplici aspetti clinici dell'EE, inclusi i sintomi della disfagia, la cronicità della malattia e la formazione di stenosi". La fibrosi viene misurata nel tessuto esofageo valutando la quantità di collagene che si deposita. Colorazioni tricromiche specifiche per il collagene (11).

I pazienti con EE hanno un'abbondanza di cellule inappropriate all'interno dell'esofago, inclusi eosinofili e mastociti. Un esofago normale è privo di eosinofili. I mastociti hanno probabilmente un ruolo attivo nello sviluppo dell'esofagite eosinofila; purtroppo il meccanismo preciso è sconosciuto. I mastociti si trovano nella maggior parte dei tessuti vascolarizzati e sono abbondanti nel tratto gastrointestinale. Si trovano nella sottomucosa e nella lamina propria. All'interno dell'esofago in particolare, si trovano nella mucosa e nella sottomucosa con rara espansione nello strato muscolare. Con una grave infiammazione eosinofila, i mastociti possono essere visti nello strato muscolare. Le biopsie di pazienti con EE hanno dimostrato un marcato aumento dei mastociti nello strato mucoso dell'esofago. C'è stata correlazione tra il numero di mastociti e il grado di eosinofilia. I mastociti all'interno del tratto gastrointestinale contengono triptasi e altri mediatori preformati e possono sintetizzare mediatori che promuovono l'infiammazione. La triptasi può attivare gli eosinofili e quindi indurre la degranulazione eosinofila e la secrezione di citochine. I mastociti rilasciano chemochine e leucotrieni specifici per il reclutamento di eosinofili. In definitiva, i mediatori dei mastociti peggiorano l'edema, creano più infiammazione, inducono la contrattilità della muscolatura liscia e potenzialmente influenzano la fibrosi tissutale. Pertanto, i mastociti attivi sono proinfiammatori, modificano la funzione esofagea e incoraggiano lo sviluppo di stenosi (12). I mastociti possono essere una componente chiave nella propagazione dello stato infiammatorio nonché di notevole importanza nello sviluppo della fibrosi. La valutazione dei livelli di triptasi potrebbe portare a una migliore comprensione del processo infiammatorio e del problema finale della fibrosi.

Gli eosinofili e i mastociti contengono leucotrieni in abbondanza. I cisteinil leucotrieni sono mediatori dell'infiammazione derivati ​​dall'acido arachidonico. Sono importanti nell'attrazione e migrazione degli eosinofili, nella broncocostrizione della muscolatura liscia, nella permeabilità vascolare e nell'ipersecrezione di muco (13). Montelukast è un antagonista del recettore dei leucotrieni e blocca specificamente il recettore dei leucotrieni D4 (LTD4). Attwood et al hanno trattato 8 pazienti con EE con Montelukast per i quali 6 hanno riportato un miglioramento soggettivo completo e 5 sono rimasti asintomatici con un regime di mantenimento. Tuttavia, il trattamento con Montelukast non ha modificato la densità degli eosinofili presenti nell'esofago (14). Montelukast è stato utilizzato in modelli murini per ridurre la fibrosi che si verifica sia nel fegato che nel polmone. El-Swefy e Hassanen hanno condotto uno studio randomizzato in cui hanno sottoposto i topi a uno dei 4 gruppi, nessuna legatura del dotto biliare più soluzione salina, nessuna legatura del dotto biliare più montelukast, legatura del dotto biliare più montelukast e legatura del dotto biliare più soluzione salina. La legatura del dotto biliare ha indotto l'infiammazione che porta a cirrosi e fibrosi. Hanno scoperto che la legatura del dotto biliare aumentava la quantità di TGF-β, che era correlata alla quantità di fibrosi trovata. Di maggiore importanza è che il montelukast ha ridotto significativamente la quantità di fibrosi e ha ridotto la quantità di TGF-β (15). Izumo, Kondo e Nagai hanno valutato l'uso di montelukast nella prevenzione della fibrosi polmonare dopo esposizione a bleomicina. Hanno scoperto che i topi trattati con montelukast avevano livelli significativamente più bassi di TGF-β e fibrosi polmonare (16).

L'obiettivo di ricerca del ricercatore durante la borsa di studio includeva diversi studi retrospettivi sull'esofagite eosinofila. Uno degli studi dell'investigatore ha valutato la gestione della terapia iniziale e di mantenimento per l'EE all'interno del nostro dipartimento. L'investigatore voleva sapere quali farmaci utilizzava la maggior parte dei gastroenterologi pediatrici presso l'istituto dell'investigatore per trattare l'EE e con quale frequenza i pazienti venivano rivalutati mediante endoscopia. Lo sperimentatore voleva anche valutare l'uso di montelukast nel trattamento dell'EE. L'investigatore ha esaminato 1500 cartelle cliniche di pazienti che erano stati sottoposti a endoscopia superiore e avevano un risultato di "esofagite". I pazienti sono stati quindi selezionati in base alla presenza di un numero maggiore o uguale a 20 eosinofili per campo ad alta potenza in almeno una sede bioptica. Delle 1500 cartelle valutate dallo sperimentatore, solo 88 pazienti soddisfacevano i criteri per l'EE. L'investigatore ha scoperto che non esiste uno standard di cura coerente all'interno del proprio dipartimento per il trattamento iniziale e di mantenimento dell'EE. Inizialmente vengono sperimentati molti farmaci diversi e i pazienti vengono sottoposti a biopsie esofagee a intervalli di tempo diversi, contrariamente a quanto raccomandato. Il gruppo primario di 88 pazienti è stato quindi suddiviso in 49 pazienti che hanno raggiunto la terapia di mantenimento (definita da meno di 5 eosinofili per campo ad alta potenza) e 39 pazienti che non hanno mai avuto miglioramenti nella conta degli eosinofili. Dei 49 che hanno raggiunto la terapia di mantenimento, 30 pazienti sono stati trattati con montelukast e sottoposti a endoscopia di follow-up. Lo sperimentatore ha valutato il picco della conta degli eosinofili prima e dopo il trattamento e, contrariamente alla loro ipotesi, i pazienti trattati con 5 mg di montelukast avevano una conta degli eosinofili post trattamento inferiore rispetto a quelli trattati con dosi più elevate (10 e 20 mg). Ciò ha sollevato la possibilità che le differenze di confezionamento delle due dosi principali abbiano avuto un impatto sul trattamento. Il ricercatore ha considerato la possibilità che il dosaggio più basso di montelukast sia protettivo poiché le compresse da 5 mg sono masticabili e produrrebbero un effetto topico sull'esofago mentre le compresse da 10 mg vengono ingerite, non masticate. Inoltre, l'investigatore ha valutato la frequenza con cui l'EE si è ripresentato e ha scoperto che c'era un alto tasso di recidiva istologica. Interessante per lo sperimentatore è stato anche il minor tasso di recidiva nei pazienti trattati con 5 mg di montelukast rispetto alle dosi da 10 mg e 20 mg. Questi risultati non erano attesi e meritano un'ulteriore valutazione. Se montelukast può prevenire la fibrosi attraverso un effetto topico, allora il suo potenziale terapeutico è enorme nel trattamento dell'EE.

Il ricercatore ha sviluppato uno studio che esaminerà l'uso di montelukast in totale rispetto al placebo e consentirà loro di cercare gli effetti del dosaggio all'interno di montelukast nel trattamento dell'esofagite eosinofila. L'obiettivo primario è valutare se montelukast manterrà la conta degli eosinofili sufficientemente bassa da consentire al paziente di rimanere in remissione e, in tal caso, esiste una dose particolare di montelukast in grado di raggiungere questo obiettivo in una proporzione maggiore. Tutti i pazienti saranno mantenuti su un inibitore della pompa protonica (PPI) al basale in modo che i pazienti che ricevono placebo continueranno a ricevere il trattamento standard di cura. Molti professionisti gastrointestinali in questa istituzione sottoporranno i pazienti con EE a montelukast come parte del trattamento standard di cura a dosi variabili senza alcuna buona letteratura a supporto di questo uso. L'obiettivo dello sperimentatore è determinare se il montelukast è una terapia valida nel trattamento dell'EE. Lo studio del ricercatore valuterà anche le macchie istologiche che possono mostrare un miglioramento con l'uso di montelukast, anche se i conteggi degli eosinofili non cambiano, poiché le sostanze chimiche rilasciate dagli eosinofili e dai mastociti possono essere di primaria importanza nella continuazione dell'EE.