A Montelukast-próba az eozinofil nyelőcsőgyulladás fenntartó terápiájában gyermekeknél

Az eosinophil oesophagitis (EE) egy olyan betegség, amelyet klinikai és patológiai eredmények alapján diagnosztizálnak. A megjelenés korcsoportonként változó: a fiatalabb gyermekek hányástól, nem boldogulnak, vagy megtagadják az ételt, a serdülők pedig dysphagiában, odynophagiában vagy ételzavarban szenvednek. Férfiaknál gyakoribb. Az EE akkor javasolt, ha a felső endoszkópia 15-nél nagyobb eozinofilt eredményez nagy teljesítményű mezőnként (hpf) mind a középső, mind a disztális nyelőcsőben. Az EE terápiája az életkortól és a megfelelőségtől függ. A kezelés három fő kategóriája a családok számára kínált lehetőségek, beleértve a gyógyszerek alkalmazását, a leginkább allergén élelmiszerek eltávolítását és az elemi étrend (képlet) alkalmazását (1-2). A kezelés eltérő lehet az EE terápia két fő szakaszában, a kezdeti és a fenntartó terápiában. A kezdeti terápia akkor történik, amikor a beteget először diagnosztizálják, és eozinofilek száma meghaladja a 15/hpf-t, és évekig is eltarthat, ha a beteg nem reagál a kezelésre. Fenntartó terápiára csak akkor kerül sor, ha a beteg reagált a kezelésre, és eozinofilszáma 5/hpf alá csökkent. Jellemzően a szteroidokkal végzett gyógyszeres terápia (akár orális prednizon, akár lenyelt flutikazon) javítja az eozinofilek számát, de jelentős mellékhatásprofilja van, ami arra utal, hogy a szteroidok nem ideálisak fenntartó terápia számára. A diétás terápiák mindkét kezelési fázisban hatásosak, de sok betegnek nehézséget okoz, hogy huzamosabb ideig megfeleljen az élelmiszer-korlátozásnak. Sajnos az EE kiújul az orális terápia abbahagyásakor (3-7).

Úgy gondolják, hogy az EE a TH1/TH2 immunrendszer egyensúlyhiánya, és gyakrabban fordul elő asztmás és allergiás betegeknél (8-9). Néhány EE központ megkezdte a betegek kezelését célzott eliminációs diétával és elemi diétával, és sikeresek. Sajnos a legtöbb család és különösen a tinédzserek nem tartják be a diétás terápiákat. Az elemi étrend tápszerét a legtöbb biztosítás nem fedezi, és nagyon költséges is. Ezért ideális lenne olyan gyógyszert találni, amely fenntartja az EE-ben szenvedő beteget a fenntartó terápiában, és csökkenti a szteroidok hosszú távú következményeit és a nyelőcső szűkületének lehetőségét.

Sok EE-ben szenvedő felnőttnél dysphagia vagy ételpanaszok jelentkeznek, és ezt követően nyelőcsőszűkületük van, amely többszörös nyelőcsőtágítást igényel a kezeléshez. A felnőtt irodalomban nyelőcső subepiteliális fibrózist találtak EE-ben szenvedő betegeknél. Chehade és munkatársai EE-ben, eozinofil gastroenteritisben, gastrooesophagealis reflux betegségben szenvedő gyermekek disztális nyelőcső-biopsziás mintáit értékelték, valamint a fibrózisra utaló fokozott kollagénlerakódás jelenlétét. Azt találták, hogy a fibrózis az EE-ben szenvedő betegek 57%-ánál fordult elő, amelyek 42%-ánál dysphagia tünetei voltak, 80%-ánál pedig ételpanaszok. A fibrózis mértéke nem függött össze az eozinofil számmal, de összefüggésben volt az eozinofil degranulációval (10). A degranuláció során az eozinofilek fő bázisfehérjét (MBP) és transzformáló növekedési faktort (TGF-β) szabadítanak fel. Az MBP megváltoztatja a simaizom kontraktilitását az M2 muszkarin receptorok blokkolásával, ami megváltoztatja a nyelőcső motilitását. Úgy gondolják, hogy a TGF-β fokozza az extracelluláris mátrix termelését, és a simaizom hipertrófiáját és hiperpláziáját okozza, ami a nyelőcső megvastagodásához és fibrózishoz vezet. A TGF-β kulcsfontosságú növekedési faktor, amely növeli a fibroblasztok számát és az azt követő fibrózist a tüdőben is. Kimutatták, hogy a kortikoszteroidok visszafordítják a nyelőcső átalakulását, de nagy klinikai vizsgálatok nem értékelték az EE-vel összefüggő nyelőcsőfibrózis kezelését. Acevest és Ackermant idézve: "Az [f]ibrosis valószínűleg hozzájárul az EE több klinikai aspektusához, beleértve a dysphagia tüneteit, a betegség krónikusságát és a szűkület kialakulását." A fibrózist a nyelőcsőszövetben mérik a lerakódott kollagén mennyiségének értékelésével. Trichrome foltok kifejezetten kollagénhez (11).

Az EE-ben szenvedő betegek nyelőcsőjében rengeteg nem megfelelő sejt található, beleértve az eozinofileket és a hízósejteket. A normál nyelőcső mentes az eozinofilektől. A hízósejtek valószínűleg aktív szerepet játszanak az eozinofil oesophagitis kialakulásában; sajnos a pontos mechanizmus nem ismert. A hízósejtek a vaszkularizált szövetek többségében találhatók, és bőségesen előfordulnak a gyomor-bél traktusban. A nyálkahártya alatti és a lamina propriában helyezkednek el. Kifejezetten a nyelőcsövön belül a nyálkahártyában és a nyálkahártya alatt találhatók, ritkán izomréteggé tágulva. Súlyos eozinofil gyulladás esetén a hízósejtek a muscularis rétegben láthatók. Az EE-ben szenvedő betegek biopsziái a hízósejtek jelentős növekedését mutatták ki a nyelőcső nyálkahártya rétegében. A hízósejtek száma összefüggést mutatott ki az eosinophilia mértékével. A gyomor-bél traktuson belüli hízósejtek triptázt, valamint más előre kialakított mediátorokat tartalmaznak, és képesek szintetizálni a gyulladást elősegítő mediátorokat. A triptáz aktiválhatja az eozinofileket, és ezáltal eozinofil degranulációt és citokin szekréciót indukálhat. A hízósejtek kemokineket és leukotriéneket szabadítanak fel, amelyek specifikusak az eozinofil toborzásra. Végső soron a hízósejt-mediátorok rontják az ödémát, több gyulladást okoznak, simaizom kontraktilitást váltanak ki, és potenciálisan befolyásolják a szöveti fibrózist. Ezért az aktív hízósejtek gyulladást előidézőek, módosítják a nyelőcső működését, és ösztönzik a szűkületek kialakulását (12). A hízósejtek kulcsfontosságú összetevői lehetnek a gyulladásos állapot továbbterjedésének, valamint jelentős jelentőségűek a fibrózis kialakulásában. A triptázszintek értékelése a gyulladásos folyamat és a fibrózis végső problémájának jobb megértéséhez vezethet.

Az eozinofilek és a hízósejtek nagy mennyiségben tartalmaznak leukotriéneket. A ciszteinil-leukotriének az arachidonsavból származó gyulladásos mediátorok. Fontosak az eozinofil vonzásban és migrációban, a simaizom hörgőszűkületében, az érpermeabilitásban és a nyálka túlzott elválasztásában (13). A montelukaszt egy leukotrién receptor antagonista, és specifikusan blokkolja a leukotrién D4 (LTD4) receptort. Attwood és munkatársai 8 EE-ben szenvedő beteget kezeltek Montelukasttal, akiknél 6 teljes szubjektív javulásról számolt be, 5 pedig tünetmentes maradt a fenntartó kezelés során. A Montelukast-kezelés azonban nem változtatta meg a nyelőcsőben jelen lévő eozinofilek sűrűségét (14). A montelukasztot egérmodellekben alkalmazták a májban és a tüdőben előforduló fibrózis csökkentésére. El-Swefy és Hassanen randomizált vizsgálatot végzett, amelyben az egereket négy csoport egyikének tették alá: nem kaptak epevezeték-lekötést plusz sóoldatot, nem kaptak epevezeték-lekötést plusz montelukasztot, epevezeték-lekötést plusz montelukasztot és epevezeték-lekötést plusz sóoldatot. Az epevezeték elkötése gyulladást váltott ki, ami cirrhosishoz és fibrózishoz vezetett. Azt találták, hogy az epevezeték elkötése növelte a TGF-β mennyiségét, ami korrelált a talált fibrózis mennyiségével. Fontosabb, hogy a montelukaszt jelentősen csökkentette a fibrózis mennyiségét, valamint a TGF-β mennyiségét (15). Izumo, Kondo és Nagai értékelte a montelukaszt alkalmazását a tüdőfibrózis megelőzésére a bleomicinnel való érintkezést követően. Azt találták, hogy a montelukasztot kapott egerekben szignifikánsan alacsonyabb volt a TGF-β szintje és a tüdő fibrózisa (16).

A kutató kutatási fókuszában az ösztöndíj során számos retrospektív tanulmány szerepelt az eozinofil oesophagitisben. Az egyik vizsgáló tanulmány az EE kezdeti és fenntartó terápiájának kezelését értékelte osztályunkon belül. A vizsgáló azt szerette volna megtudni, hogy a vizsgáló intézmény gyermekgasztroenterológusainak többsége milyen gyógyszereket használt az EE kezelésére, és milyen gyakran végzik a betegek endoszkópos újraértékelését. A vizsgáló a montelukaszt EE kezelésében való alkalmazását is értékelni kívánta. A vizsgáló 1500 olyan betegtáblázatot nézett át, akiknél felső endoszkópiát végeztek, és „nyelőcsőgyulladást” szenvedtek. A betegeket ezután úgy választottuk ki, hogy legalább egy biopsziás helyen nagy teljesítményű mezőnként legalább 20 eozinofil volt jelen. A vizsgáló által kiértékelt 1500 diagram közül csak 88 beteg felelt meg az EE kritériumainak. A vizsgáló felfedezte, hogy az EE kezdeti és fenntartó kezelésében nincs egységes színvonalú ellátás az osztályukon. Kezdetben sok különböző gyógyszert próbálnak ki, és a betegeken különböző időközönként nyelőcsőbiopsziát vesznek, ellentétben az ajánlottakkal. A 88 betegből álló elsődleges csoportot ezután 49 olyan betegre osztották, akik elérték a fenntartó terápiát (amit nagy teljesítményű mezőnként kevesebb, mint 5 eozinofil határoz meg), és 39 olyan betegre, akiknél soha nem tapasztaltak javulást az eozinofilek számában. A fenntartó terápiában részesült 49 beteg közül 30 beteget montelukaszttal kezeltek, és endoszkópos vizsgálaton esett át. A vizsgáló értékelte az eozinofilek csúcsszámát a kezelés előtt és után, és hipotézisükkel ellentétben az 5 mg montelukaszttal kezelt betegeknél alacsonyabb volt a kezelés utáni eozinofilszám, mint a nagyobb dózisokkal (10 és 20 mg) kezelteknél. Ez felvetette annak lehetőségét, hogy a két fő dózis csomagolási különbségei hatással voltak a kezelésre. A vizsgáló fontolóra vette annak lehetőségét, hogy a montelukaszt alacsonyabb dózisa védő hatású, mivel az 5 mg-os tabletták rághatók, és helyi hatást fejtenek ki a nyelőcsőben, míg a 10 mg-os tablettákat lenyelik, nem rágják meg. Ezenkívül a vizsgáló értékelte, hogy az EE milyen gyakran ismétlődik, és megállapította, hogy magas a szövettani kiújulás aránya. Szintén érdekes volt a vizsgáló számára, hogy az 5 mg-os montelukasztot kapott betegeknél alacsonyabb a kiújulási arány, mint a 10 mg-os és 20 mg-os adagokban. Ezek az eredmények nem számítottak, és további értékelést érdemelnek. Ha a montelukaszt lokális hatással képes megelőzni a fibrózist, akkor terápiás potenciálja óriási az EE kezelésében.

A vizsgáló kidolgozott egy tanulmányt, amely a montelukaszt össz- és placebóhoz viszonyított alkalmazását vizsgálja, valamint lehetővé teszi számukra a montelukaszt adagolási hatásait az eozinofil oesophagitis kezelésében. Az elsődleges cél annak értékelése, hogy a montelukaszt elég alacsonyan tartja-e az eozinofilek számát ahhoz, hogy a beteg remisszióban maradjon, és ha igen, van-e olyan montelukaszt dózis, amely ezt nagyobb arányban éri el. Minden beteget protonpumpa-gátlóval (PPI) tartanak fenn a kiinduláskor, így a placebót kapó betegek továbbra is szokásos ápolási kezelést kapnak. Ebben az intézményben sok GI-szakorvos a szokásos gondozási kezelés részeként montelukasztot alkalmaz, különböző dózisokban, anélkül, hogy megfelelő irodalom állna rendelkezésre az alkalmazás támogatására. A vizsgáló célja annak meghatározása, hogy a montelukaszt értékes terápia-e az EE kezelésében. A vizsgáló tanulmánya azokat a szövettani foltokat is értékelni fogja, amelyek javulást mutathatnak a montelukaszt alkalmazásával, még akkor is, ha az eozinofilszám nem változik, mivel az eozinofilek és a hízósejtek által kibocsátott vegyszerek elsődleges fontosságúak lehetnek az EE folytatásában.