Eine Studie mit Montelukast zur Erhaltungstherapie der eosinophilen Ösophagitis bei Kindern

Eosinophile Ösophagitis (EE) ist eine Krankheit, die anhand klinischer und pathologischer Ergebnisse diagnostiziert wird. Die Präsentation variiert zwischen den Altersgruppen mit jüngeren Kindern, die an Erbrechen, Gedeihstörungen oder Nahrungsverweigerung leiden, und Jugendlichen, die an Dysphagie, Odynophagie oder Nahrungsvergiftung leiden. Es ist häufiger bei Männern. Eine EE wird empfohlen, wenn eine obere Endoskopie mehr als 15 Eosinophile pro High Power Field (hpf) sowohl im mittleren als auch im distalen Ösophagus ergibt. Die Therapie für EE hängt vom Alter und der Fähigkeit ab, konform zu sein. Drei Hauptkategorien der Behandlung sind Optionen für Familien, einschließlich der Verwendung von Medikamenten, der Entfernung der allergensten Lebensmittel und der Verwendung einer elementaren Ernährung (Formel) (1-2). Die Behandlung kann innerhalb der beiden Hauptphasen der EE-Therapie, Initial- und Erhaltungstherapie, unterschiedlich sein. Die anfängliche Therapie erfolgt, wenn der Patient zum ersten Mal diagnostiziert wird und Eosinophile von über 15 pro hpf aufweist, und kann jahrelang andauern, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht. Die Erhaltungstherapie erfolgt erst, nachdem der Patient auf die Behandlung mit einer Verringerung seiner Eosinophilenzahl unter 5 pro hpf angesprochen hat. Typischerweise verbessert die medikamentöse Therapie mit Steroiden (entweder orales Prednison oder geschlucktes Fluticason) die Zahl der Eosinophilen, hat aber ein großes Nebenwirkungsprofil, was darauf hindeutet, dass Steroide nicht ideal für die Erhaltungstherapie sind. Diätetische Therapien sind in beiden Behandlungsphasen wirksam, aber vielen Patienten fällt es schwer, sich über einen längeren Zeitraum an die Nahrungsrestriktion zu halten. Leider tritt EE nach Absetzen der oralen Therapie erneut auf (3-7).

Es wird angenommen, dass EE ein Ungleichgewicht des TH1/TH2-Immunsystems ist und häufiger bei Patienten mit Asthma und Allergien auftritt (8-9). Einige EE-Zentren haben begonnen, Patienten mit gezielten Eliminationsdiäten und elementaren Diäten zu behandeln, und haben gute Erfolge. Leider halten sich die meisten Familien und insbesondere Teenager nicht an die Ernährungstherapien. Formel für die elementare Ernährung wird von den meisten Versicherungen nicht übernommen und ist auch sehr kostspielig. Daher wäre es ideal, ein Medikament zu finden, das einen Patienten mit EE in der Erhaltungstherapie hält und sowohl die langfristigen Folgen von Steroiden als auch das Potenzial für Ösophagusstrikturen reduziert.

Viele Erwachsene mit EE leiden an Dysphagie oder Nahrungsvergiftungen und stellen anschließend eine Ösophagusstriktur fest, die mehrere Ösophagusdilatationen zur Behandlung erfordert. Subepitheliale Fibrose des Ösophagus wurde in der Erwachsenenliteratur bei Patienten mit EE gefunden. Chehade et al. untersuchten distale Ösophagusbiopsieproben bei Kindern mit EE, eosinophiler Gastroenteritis, gastroösophagealer Refluxkrankheit und Kontrollen auf das Vorhandensein einer erhöhten Kollagenablagerung, die auf eine Fibrose hinweist. Sie fanden heraus, dass bei 57 % der Patienten mit EE eine Fibrose vorlag, von denen 42 % Symptome einer Dysphagie und 80 % eine Nahrungseinwirkung aufwiesen. Der Grad der Fibrose war nicht mit der Zahl der Eosinophilen, sondern mit der Degranulation der Eosinophilen assoziiert (10). Bei der Degranulation setzen Eosinophile das Hauptbasisprotein (MBP) und den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-β) frei. MBP verändert die Kontraktilität der glatten Muskulatur, indem es die M2-Muskarinrezeptoren blockiert und somit die Motilität der Speiseröhre verändert. Es wird angenommen, dass TGF-β eine Erhöhung der Produktion der extrazellulären Matrix und eine Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Muskulatur verursacht, was zu einer Verdickung und Fibrose der Speiseröhre führt. TGF-β ist ein Schlüsselwachstumsfaktor, der Fibroblasten und nachfolgende Fibrose auch in der Lunge erhöht. Es wurde gezeigt, dass Kortikosteroide den Ösophagus-Remodeling umkehren, aber keine großen klinischen Studien haben die Behandlung von Ösophagusfibrose im Zusammenhang mit EE untersucht. Um Aceves und Ackerman zu zitieren: „[F]ibrose trägt wahrscheinlich zu mehreren klinischen Aspekten von EE bei, einschließlich Dysphagie-Symptomen, Chronifizierung der Krankheit und Bildung von Strikturen.“ Die Fibrose wird im Ösophagusgewebe gemessen, indem die Menge an abgelagertem Kollagen bewertet wird. Trichromfärbung speziell für Kollagen (11).

Patienten mit EE haben eine Fülle ungeeigneter Zellen in der Speiseröhre, einschließlich Eosinophile und Mastzellen. Eine normale Speiseröhre ist frei von Eosinophilen. Mastzellen spielen wahrscheinlich eine aktive Rolle bei der Entwicklung einer eosinophilen Ösophagitis; Leider ist der genaue Mechanismus unbekannt. Mastzellen werden in den meisten vaskularisierten Geweben gefunden und sind im Gastrointestinaltrakt reichlich vorhanden. Sie befinden sich in der Submukosa und Lamina propria. Insbesondere innerhalb der Speiseröhre finden sie sich in der Schleimhaut und Submukosa mit seltener Ausdehnung in die Muscularis-Schicht. Bei schwerer eosinophiler Entzündung sind Mastzellen in der Muskularisschicht zu sehen. Biopsien von Patienten mit EE haben eine deutliche Zunahme von Mastzellen in der Schleimhautschicht der Speiseröhre gezeigt. Es wurde eine Korrelation zwischen der Mastzellzahl und dem Grad der Eosinophilie festgestellt. Mastzellen im Magen-Darm-Trakt enthalten Tryptase sowie andere vorgeformte Mediatoren und können Mediatoren synthetisieren, die Entzündungen fördern. Tryptase kann Eosinophile aktivieren und daher eine eosinophile Degranulation und Zytokinsekretion induzieren. Mastzellen setzen Chemokine und Leukotriene frei, die für die Rekrutierung von Eosinophilen spezifisch sind. Letztendlich verschlimmern Mastzellmediatoren Ödeme, erzeugen mehr Entzündungen, induzieren eine Kontraktilität der glatten Muskulatur und beeinflussen möglicherweise die Gewebefibrose. Daher sind aktive Mastzellen entzündungsfördernd, modifizieren die Funktion der Speiseröhre und fördern die Entwicklung von Strikturen (12). Mastzellen können eine Schlüsselkomponente bei der Ausbreitung des Entzündungszustands sowie von erheblicher Bedeutung bei der Entwicklung von Fibrose sein. Die Bewertung des Tryptasespiegels könnte zu einem besseren Verständnis des Entzündungsprozesses und des letztendlichen Problems der Fibrose führen.

Eosinophile und Mastzellen enthalten reichlich Leukotriene. Cysteinyl-Leukotriene sind von Arachidonsäure abgeleitete Entzündungsmediatoren. Sie sind wichtig für die Anziehung und Migration von Eosinophilen, die Bronchokonstriktion der glatten Muskulatur, die Gefäßpermeabilität und die Hypersekretion von Schleim (13). Montelukast ist ein Leukotrien-Rezeptor-Antagonist und blockiert spezifisch den Leukotrien-D4 (LTD4)-Rezeptor. Attwood et al. behandelten 8 Patienten mit EE mit Montelukast, von denen 6 eine vollständige subjektive Besserung berichteten und 5 unter einer Erhaltungstherapie asymptomatisch blieben. Die Behandlung mit Montelukast veränderte jedoch nicht die Dichte der in der Speiseröhre vorhandenen Eosinophilen (14). Montelukast wurde in Mausmodellen verwendet, um die Fibrose zu verringern, die sowohl in der Leber als auch in der Lunge auftritt. El-Swefy und Hassanen führten eine randomisierte Studie durch, in der sie Mäuse einer von 4 Gruppen unterwarfen: keine Gallengangsligatur plus Kochsalzlösung, keine Gallengangsligatur plus Montelukast, Gallengangsligatur plus Montelukast und Gallengangsligatur plus Kochsalzlösung. Gallengangsligatur induzierte eine Entzündung, die zu Zirrhose und Fibrose führte. Sie fanden heraus, dass die Gallengangsligatur die Menge an TGF-β erhöhte, was mit der Menge an gefundener Fibrose korrelierte. Wichtiger ist, dass Montelukast die Menge an Fibrose signifikant verringerte und auch die Menge an TGF-β verringerte (15). Izumo, Kondo und Nagai bewerteten die Anwendung von Montelukast zur Prävention von Lungenfibrose nach Bleomycin-Exposition. Sie fanden heraus, dass Mäuse, denen Montelukast verabreicht wurde, signifikant niedrigere TGF-β-Spiegel und Lungenfibrose aufwiesen (16).

Der Forschungsschwerpunkt des Forschers während des gesamten Stipendiums umfasste mehrere retrospektive Studien zur eosinophilen Ösophagitis. Eine der Studien des Prüfarztes bewertete das Management sowohl der Erst- als auch der Erhaltungstherapie für EE in unserer Abteilung. Der Prüfarzt wollte wissen, welche Medikamente die Mehrheit der pädiatrischen Gastroenterologen in der Einrichtung des Prüfarztes zur Behandlung von EE einsetzten und wie oft Patienten mittels Endoskopie erneut untersucht wurden. Der Prüfarzt wollte auch die Anwendung von Montelukast bei der Behandlung von EE bewerten. Der Ermittler überprüfte 1500 Krankenakten von Patienten, die sich einer oberen Endoskopie unterzogen hatten und das Ergebnis einer „Ösophagitis“ hatten. Die Patienten wurden dann anhand des Vorhandenseins von mehr als oder gleich 20 Eosinophilen pro Hochleistungsfeld an mindestens einer Biopsiestelle ausgewählt. Von den 1500 Diagrammen, die der Prüfarzt auswertete, erfüllten nur 88 Patienten die Kriterien für EE. Der Prüfer stellte fest, dass es in seiner Abteilung keinen einheitlichen Behandlungsstandard für die Erst- und Erhaltungsbehandlung von EE gibt. Anfangs werden viele verschiedene Medikamente erprobt und die Patienten werden entgegen der Empfehlung in unterschiedlichen Zeitabständen Ösophagusbiopsien unterzogen. Die primäre Gruppe von 88 Patienten wurde dann in 49 Patienten, die eine Erhaltungstherapie erreichten (definiert durch weniger als 5 Eosinophile pro Hochleistungsfeld), und 39 Patienten, die nie eine Verbesserung ihrer Eosinophilenzahl erlebten, getrennt. Von den 49 Patienten, die eine Erhaltungstherapie erreichten, wurden 30 Patienten mit Montelukast behandelt und einer Endoskopie unterzogen. Der Prüfarzt bewertete die maximalen Eosinophilenzahlen vor und nach der Behandlung, und im Gegensatz zu ihrer Hypothese hatten die mit 5 mg Montelukast behandelten Patienten niedrigere Eosinophilenzahlen nach der Behandlung als die mit höheren Dosen (10 und 20 mg) behandelten Patienten. Dies warf die Möglichkeit auf, dass die Verpackungsunterschiede der beiden Hauptdosen einen Einfluss auf die Behandlung hatten. Der Prüfarzt erwog die Möglichkeit, dass die niedrigere Dosierung von Montelukast eine Schutzwirkung hat, da 5-mg-Tabletten kaubar sind und eine topische Wirkung auf die Speiseröhre haben würden, während die 10-mg-Tabletten geschluckt und nicht gekaut werden. Darüber hinaus bewertete der Prüfarzt, wie oft EE wieder auftrat, und stellte fest, dass es eine hohe Rate histologischer Rezidive gab. Ebenfalls interessant für den Prüfarzt war die niedrigere Rezidivrate bei Patienten, denen 5 mg Montelukast im Vergleich zu 10-mg- und 20-mg-Dosen verabreicht wurden. Diese Ergebnisse wurden nicht erwartet und bedürfen einer weiteren Auswertung. Wenn Montelukast Fibrose durch eine topische Wirkung verhindern kann, dann ist sein therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von EE enorm.

Der Prüfarzt hat eine Studie entwickelt, die die Verwendung von Montelukast insgesamt im Vergleich zu Placebo untersucht und es ihnen ermöglicht, nach Dosierungseffekten innerhalb von Montelukast bei der Behandlung von eosinophiler Ösophagitis zu suchen. Das primäre Ziel besteht darin, zu beurteilen, ob Montelukast die Anzahl der Eosinophilen niedrig genug hält, damit der Patient in Remission bleibt, und wenn ja, gibt es eine bestimmte Montelukast-Dosis, die dies in einem größeren Anteil erreicht. Alle Patienten werden zu Studienbeginn weiterhin mit einem Protonenpumpenhemmer (PPI) behandelt, sodass Patienten, die ein Placebo erhalten, weiterhin die Standardbehandlung erhalten. Viele GI-Praktizierende in dieser Einrichtung werden Patienten mit EE als Teil der Standardbehandlung in unterschiedlichen Dosen auf Montelukast setzen, ohne dass gute Literatur vorliegt, die diese Verwendung unterstützt. Das Ziel des Prüfarztes ist festzustellen, ob Montelukast eine wertvolle Therapie bei der Behandlung von EE ist. Die Studie des Prüfarztes wird auch histologische Färbungen auswerten, die eine Verbesserung bei der Anwendung von Montelukast zeigen können, selbst wenn sich die Anzahl der Eosinophilen nicht ändert, da die von Eosinophilen und Mastzellen freigesetzten Chemikalien bei der Fortsetzung der EE von primärer Bedeutung sein können.