Próba Montelukastu w leczeniu podtrzymującym eozynofilowego zapalenia przełyku u dzieci

Eozynofilowe zapalenie przełyku (EE) jest chorobą rozpoznawaną zarówno na podstawie wyników klinicznych, jak i histopatologicznych. Prezentacja różni się w zależności od grupy wiekowej, przy czym młodsze dzieci cierpią na wymioty, brak rozwoju lub odmowę jedzenia, a nastolatki cierpią na dysfagię, odynofagię lub zaklinowanie pokarmu. Częściej występuje u mężczyzn. Sugeruje się EE, gdy górna endoskopia daje liczbę eozynofilów większą niż 15 na pole o dużej mocy (hpf) zarówno w środkowym, jak i dystalnym przełyku. Terapia EE zależy od wieku i zdolności do przestrzegania zaleceń. Trzy główne kategorie leczenia to opcje dla rodzin, w tym stosowanie leków, usuwanie najbardziej alergizujących pokarmów oraz stosowanie diety elementarnej (formuły) (1-2). Leczenie może być różne w ramach dwóch głównych faz terapii EE, terapii początkowej i terapii podtrzymującej. Początkowa terapia ma miejsce, gdy pacjent jest po raz pierwszy zdiagnozowany i ma ponad 15 eozynofilów na hpf i może trwać latami, jeśli pacjent nie zareaguje na leczenie. Terapię podtrzymującą stosuje się tylko wtedy, gdy u pacjenta wystąpiła odpowiedź na leczenie polegająca na zmniejszeniu liczby eozynofilów poniżej 5 na hpf. Zazwyczaj leczenie farmakologiczne steroidami (doustnym prednizonem lub połkniętym flutikazonem) poprawia liczbę eozynofili, ale ma duży profil działań niepożądanych, co sugeruje, że steroidy nie są idealne do leczenia podtrzymującego. Terapie dietetyczne są skuteczne w obu fazach leczenia, ale wielu pacjentom trudno jest przestrzegać ograniczeń żywieniowych przez dłuższy czas. Niestety, EE powraca po odstawieniu terapii doustnej (3-7).

Uważa się, że EE jest zaburzeniem równowagi układu odpornościowego TH1/TH2 i występuje częściej u pacjentów z astmą i alergiami (8-9). Niektóre ośrodki EE rozpoczęły leczenie pacjentów za pomocą ukierunkowanych diet eliminacyjnych i diet elementarnych i odnoszą dobre sukcesy. Niestety większość rodzin, a zwłaszcza nastolatków, nie stosuje się do zaleceń dietetycznych. Formuła diety elementarnej nie jest objęta większością ubezpieczeń i jest również bardzo kosztowna. Dlatego znalezienie leku, który utrzymałby pacjenta z EE w leczeniu podtrzymującym i zmniejszyłby zarówno długoterminowe konsekwencje sterydów, jak i ryzyko zwężenia przełyku, byłoby idealne.

Wielu dorosłych z EE ma dysfagię lub zaklinowanie pokarmu, a następnie stwierdza się zwężenie przełyku wymagające wielokrotnego rozszerzenia przełyku w celu leczenia. Zwłóknienie podnabłonkowe przełyku zostało znalezione w literaturze dla dorosłych u pacjentów z EE. Chehade i wsp. oceniali próbki biopsji dystalnej części przełyku u dzieci z EE, eozynofilowym zapaleniem żołądka i jelit, chorobą refluksową przełyku oraz kontrolami pod kątem obecności zwiększonego odkładania się kolagenu wskazującego na zwłóknienie. Stwierdzili, że zwłóknienie było obecne u 57% pacjentów z EE, z czego 42% miało objawy dysfagii, a 80% miało zaparcie pokarmu. Stopień zwłóknienia nie był związany z liczbą eozynofilów, ale był związany z degranulacją eozynofili (10). Podczas degranulacji eozynofile uwalniają główne białko zasadowe (MBP) i transformujący czynnik wzrostu (TGF-β). MBP zmienia kurczliwość mięśni gładkich poprzez blokowanie receptorów muskarynowych M2, zmieniając w ten sposób ruchliwość przełyku. Uważa się, że TGF-β powoduje wzrost produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej oraz hipertrofię i hiperplazję mięśni gładkich prowadzącą do pogrubienia i zwłóknienia przełyku. TGF-β jest kluczowym czynnikiem wzrostu, który zwiększa liczbę fibroblastów i późniejsze zwłóknienie również w płucach. Wykazano, że kortykosteroidy odwracają przebudowę przełyku, ale żadne duże badania kliniczne nie oceniały leczenia zwłóknienia przełyku związanego z EE. Cytując Acevesa i Ackermana: „[f]ibrosis prawdopodobnie przyczynia się do wielu klinicznych aspektów EE, w tym objawów dysfagii, przewlekłości choroby i powstawania zwężeń”. Zwłóknienie jest mierzone w tkance przełyku poprzez ocenę ilości zdeponowanego kolagenu. Barwniki trichromowe specjalnie dla kolagenu (11).

Pacjenci z EE mają obfitość nieodpowiednich komórek w przełyku, w tym eozynofile i komórki tuczne. Normalny przełyk jest pozbawiony eozynofili. Komórki tuczne prawdopodobnie odgrywają aktywną rolę w rozwoju eozynofilowego zapalenia przełyku; niestety dokładny mechanizm nie jest znany. Komórki tuczne znajdują się w większości unaczynionych tkanek i występują obficie w przewodzie pokarmowym. Znajdują się one w błonie podśluzowej i blaszce właściwej. W szczególności w przełyku znajdują się one w błonie śluzowej i podśluzowej z rzadką ekspansją do warstwy mięśniowej. Przy ciężkim eozynofilowym zapaleniu komórki tuczne można zobaczyć w warstwie mięśniowej. Biopsje pacjentów z EE wykazały znaczny wzrost liczby komórek tucznych w błonie śluzowej przełyku. Wykazano korelację liczby komórek tucznych ze stopniem eozynofilii. Komórki tuczne w przewodzie pokarmowym zawierają tryptazę, jak również inne wstępnie uformowane mediatory i mogą syntetyzować mediatory, które promują stan zapalny. Tryptaza może aktywować eozynofile, a tym samym indukować degranulację eozynofilów i wydzielanie cytokin. Komórki tuczne uwalniają chemokiny i leukotrieny specyficzne dla rekrutacji eozynofili. Ostatecznie mediatory komórek tucznych pogarszają obrzęk, powodują więcej stanów zapalnych, indukują kurczliwość mięśni gładkich i potencjalnie wpływają na zwłóknienie tkanek. Dlatego aktywne komórki tuczne działają prozapalnie, modyfikują funkcję przełyku i sprzyjają rozwojowi zwężeń (12). Komórki tuczne mogą odgrywać kluczową rolę w rozprzestrzenianiu się stanu zapalnego, a także mieć istotne znaczenie w rozwoju włóknienia. Ocena poziomów tryptazy może prowadzić do lepszego zrozumienia procesu zapalnego i ostatecznego problemu zwłóknienia.

Eozynofile i komórki tuczne zawierają duże ilości leukotrienów. Leukotrieny cysteinylowe są mediatorami stanu zapalnego pochodzącymi z kwasu arachidonowego. Są ważne w przyciąganiu i migracji eozynofili, zwężeniu oskrzeli mięśni gładkich, przepuszczalności naczyń i nadmiernym wydzielaniu śluzu (13). Montelukast jest antagonistą receptora leukotrienowego i specyficznie blokuje receptor leukotrienowy D4 (LTD4). Attwood i wsp. leczyli 8 pacjentów z EE za pomocą Montelukastu, z których 6 zgłosiło całkowitą subiektywną poprawę, a 5 pozostało bezobjawowych w schemacie leczenia podtrzymującego. Leczenie Montelukastem nie wpłynęło jednak na zmianę gęstości eozynofili obecnych w przełyku (14). Montelukast stosowano w modelach mysich w celu zmniejszenia zwłóknienia występującego zarówno w wątrobie, jak iw płucach. El-Swefy i Hassanen przeprowadzili randomizowane badanie, w którym myszy poddano jednej z 4 grup: bez podwiązania dróg żółciowych plus sól fizjologiczna, bez podwiązania przewodów żółciowych plus montelukast, podwiązanie przewodów żółciowych plus montelukast i podwiązanie przewodów żółciowych plus sól fizjologiczna. Podwiązanie dróg żółciowych wywołało stan zapalny prowadzący do marskości i zwłóknienia. Odkryli, że podwiązanie dróg żółciowych zwiększyło ilość TGF-β, co korelowało z ilością stwierdzonego zwłóknienia. Ważniejsze jest to, że montelukast znacznie zmniejsza ilość zwłóknień, jak również zmniejsza ilość TGF-β (15). Izumo, Kondo i Nagai oceniali zastosowanie montelukastu w zapobieganiu zwłóknieniu płuc po ekspozycji na bleomycynę. Odkryli, że myszy, którym podawano montelukast, miały znacznie niższy poziom TGF-β i zwłóknienie płuc (16).

Badacze skupili się na badaniach w całym okresie stypendium, które obejmowały kilka retrospektywnych badań nad eozynofilowym zapaleniem przełyku. W jednym z badań badacza oceniano zarządzanie zarówno wstępną, jak i podtrzymującą terapią EE na naszym oddziale. Badacz chciał wiedzieć, jakie leki stosowała większość gastroenterologów dziecięcych w instytucji badacza w leczeniu EE i jak często pacjenci byli poddawani ponownej ocenie za pomocą endoskopii. Badacz chciał również ocenić zastosowanie montelukastu w leczeniu EE. Badacz przejrzał 1500 kart pacjentów, którzy przeszli górną endoskopię i mieli wynik „zapalenia przełyku”. Następnie wybrano pacjentów na podstawie obecności większej lub równej 20 eozynofili na pole o dużej mocy w co najmniej jednym miejscu biopsji. Spośród 1500 kart, które ocenił badacz, tylko 88 pacjentów spełniało kryteria EE. Badacz odkrył, że na ich oddziale nie ma spójnego standardu opieki w zakresie wstępnego i podtrzymującego leczenia EE. Początkowo testuje się wiele różnych leków, a pacjenci poddawani są biopsji przełyku w różnych odstępach czasu, wbrew zaleceniom. Pierwotną grupę 88 pacjentów podzielono następnie na 49 pacjentów, którzy osiągnęli leczenie podtrzymujące (zdefiniowane jako mniej niż 5 eozynofili na pole o dużej mocy) i 39 pacjentów, którzy nigdy nie doświadczyli poprawy liczby eozynofili. Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali leczenie podtrzymujące, 30 pacjentów było leczonych montelukastem i miało kontrolną endoskopię. Badacz ocenił szczytową liczbę eozynofili przed i po leczeniu iwbrew swojej hipotezie, pacjenci leczeni montelukastem w dawce 5 mg mieli niższą liczbę eozynofilów po leczeniu niż pacjenci leczeni większymi dawkami (10 i 20 mg). Rodziło to prawdopodobieństwo, że różnice w pakowaniu dwóch głównych dawek miały wpływ na leczenie. Badacz rozważał możliwość, że mniejsza dawka montelukastu działa ochronnie, ponieważ tabletki 5 mg są przeznaczone do żucia i wywierają miejscowy wpływ na przełyk, podczas gdy tabletki 10 mg są połykane, a nie żute. Ponadto badacz ocenił częstotliwość nawrotów EE i odkrył wysoki odsetek nawrotów histologicznych. Interesujący dla badacza był również niższy odsetek nawrotów u pacjentów otrzymujących montelukast w dawce 5 mg w porównaniu z dawkami 10 mg i 20 mg. Wyniki te nie były oczekiwane i wymagają dalszej oceny. Jeśli montelukast może zapobiegać zwłóknieniu poprzez działanie miejscowe, to jego potencjał terapeutyczny jest ogromny w leczeniu EE.

Badacz opracował badanie, w którym przeanalizuje zastosowanie montelukastu ogółem w porównaniu z placebo, a także umożliwi im poszukiwanie skutków dawkowania montelukastu w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku. Głównym celem jest ocena, czy montelukast utrzyma liczbę eozynofilów na wystarczająco niskim poziomie, aby pacjent mógł pozostać w remisji, a jeśli tak, to czy istnieje konkretna dawka montelukastu, która pozwoli osiągnąć ten efekt w większej proporcji. Wszyscy pacjenci będą otrzymywać inhibitor pompy protonowej (PPI) na początku badania, tak aby pacjenci otrzymujący placebo nadal otrzymywali standardowe leczenie. Wielu lekarzy zajmujących się przewodem pokarmowym w tej placówce umieszcza pacjentów z EE na montelukaście jako część standardowego leczenia w różnych dawkach bez dobrej literatury na poparcie tego zastosowania. Celem badacza jest ustalenie, czy montelukast jest wartościową terapią w leczeniu EE. Badanie badacza oceni również barwienie histologiczne, które może wykazywać poprawę po zastosowaniu montelukastu, nawet jeśli liczba eozynofili nie ulegnie zmianie, ponieważ substancje chemiczne uwalniane przez eozynofile i komórki tuczne mogą mieć podstawowe znaczenie w kontynuacji EE.