Ett försök med Montelukast för underhållsterapi av eosinofil esofagit hos barn

Eosinofil esofagit (EE) är en sjukdom som diagnostiseras med hjälp av både kliniska och patologiska resultat. Presentationen varierar mellan åldersgrupper med yngre barn som lider av kräkningar, bristande trivsel eller matvägran och ungdomar som lider av dysfagi, odynofagi eller matpåverkan. Det är vanligare hos män. EE föreslås när en övre endoskopi ger eosinofiler större än 15 per högeffektfält (hpf) i både den mellersta och distala matstrupen. Terapi för EE beror på ålder och förmåga att vara följsam. Tre huvudkategorier av behandling är alternativ för familjer, inklusive användning av läkemedel, avlägsnande av de mest allergiframkallande livsmedel och användning av en elementär kost (formel) (1-2). Behandlingen kan vara olika inom de två huvudfaserna av terapi för EE, initial och underhållsbehandling. Initial terapi inträffar när patienten först diagnostiseras och har eosinofiler över 15 per hpf och kan pågå i flera år om patienten inte svarar på behandlingen. Underhållsbehandling sker endast efter att patienten har svarat på behandlingen med en minskning av hans/hennes eosinofiltal under 5 per HPF. Vanligtvis förbättrar medicinsk behandling med steroider (antingen oral prednison eller sväljt flutikason) antalet eosinofiler men har en stor biverkningsprofil, vilket tyder på att steroider inte är idealiska för underhållsbehandling. Dietterapier är effektiva i båda behandlingsfaserna men många patienter har svårt att förbli följsamma med matrestriktioner under en längre tid. Tyvärr återkommer EE vid utsättning av oral behandling (3-7).

EE tros vara en obalans i TH1/TH2-immunsystemet och är vanligare hos patienter med astma och allergier (8-9). Vissa EE-center har börjat behandla patienter med riktade eliminationsdieter och elementära dieter och har goda framgångar. Tyvärr är de flesta familjer och i synnerhet tonåringar icke-kompatibla med kostterapierna. Formel för elementär kost täcks inte av de flesta försäkringar och är också mycket kostsam. Därför skulle det vara idealiskt att hitta ett läkemedel som skulle hålla en patient med EE i underhållsbehandling och minska både de långsiktiga konsekvenserna av steroider och potentialen för esofagusförträngningar.

Många vuxna med EE uppvisar dysfagi eller matpåverkan och har därefter visat sig ha en esofagusförträngning som kräver flera esofagusdilatationer för behandling. Esofageal subepitelial fibros har hittats i vuxenlitteraturen hos patienter med EE. Chehade et al utvärderade distala esofagusbiopsiprover hos barn med EE, eosinofil gastroenterit, gastroesofageal refluxsjukdom och kontroller för närvaron av ökad kollagenavlagring som tyder på fibros. De fann att fibros var närvarande hos 57% av patienterna med EE, varav 42% hade symtom på dysfagi och 80% hade matpåverkan. Graden av fibros var inte associerad med antalet eosinofiler utan associerades med eosinofil degranulering (10). Vid degranulering frisätter eosinofiler huvudbasprotein (MBP) och transformerande tillväxtfaktor (TGF-β). MBP ändrar glattmuskelkontraktiliteten genom att blockera M2-muskarinreceptorer och ändrar därför matstrupens motilitet. TGF-p tros orsaka en ökning av produktionen av den extracellulära matrisen och glattmuskelhypertrofi och hyperplasi som leder till matstrupsförtjockning och fibros. TGF-β är en nyckeltillväxtfaktor som ökar fibroblaster och efterföljande fibros även i lungan. Kortikosteroider har visat sig vända på esofagusombyggnad, men inga stora kliniska prövningar har utvärderat behandlingen av esofagusfibros relaterad till EE. För att citera Aceves och Ackerman: "[f]ibros bidrar sannolikt till flera kliniska aspekter av EE, inklusive dysfagisymptom, sjukdomskronicitet och strikturbildning." Fibros mäts i matstrupsvävnad genom att utvärdera mängden kollagen som deponeras. Trikromfärger specifikt för kollagen (11).

Patienter med EE har ett överflöd av olämpliga celler i matstrupen, inklusive eosinofiler och mastceller. En normal matstrupe saknar eosinofiler. Mastceller har sannolikt en aktiv roll i utvecklingen av eosinofil esofagit; Tyvärr är den exakta mekanismen okänd. Mastceller finns i majoriteten av vaskulariserade vävnader och finns rikligt i mag-tarmkanalen. De är belägna i submucosa och lamina propria. Specifikt inom matstrupen finns de i slemhinnan och submucosa med sällsynt expansion till muscularis-skiktet. Vid svår eosinofil inflammation kan mastceller ses i muscularisskiktet. Biopsier från patienter med EE har visat en markant ökning av mastceller i slemhinnan i matstrupen. Det har funnits korrelation mellan antalet mastceller och graden av eosinofili. Mastceller i mag-tarmkanalen innehåller tryptas såväl som andra förformade mediatorer och kan syntetisera mediatorer som främjar inflammation. Tryptas kan aktivera eosinofiler och därför inducera eosinofil degranulering och cytokinutsöndring. Mastceller frisätter kemokiner och leukotriener som är specifika för rekrytering av eosinofiler. I slutändan förvärrar mastcellsmediatorer ödem, skapar mer inflammation, inducerar glattmuskelkontraktilitet och påverkar potentiellt vävnadsfibros. Därför är aktiva mastceller proinflammatoriska, modifierar esofagusfunktionen och uppmuntrar utvecklingen av förträngningar (12). Mastceller kan vara en nyckelkomponent i spridningen av det inflammatoriska tillståndet samt av betydande betydelse för utvecklingen av fibros. Att utvärdera tryptasnivåer kan leda till en bättre förståelse av den inflammatoriska processen och det ultimata problemet med fibros.

Eosinofiler och mastceller innehåller leukotriener i överflöd. Cysteinylleukotriener är inflammatoriska mediatorer härledda från arakidonsyra. De är viktiga för attraktion och migration av eosinofiler, bronkokonstriktion i glatt muskulatur, vaskulär permeabilitet och slemhypersekretion (13). Montelukast är en leukotrienreceptorantagonist och blockerar specifikt leukotrien D4 (LTD4)-receptorn. Attwood et al behandlade 8 patienter med EE med Montelukast, för vilka 6 rapporterade fullständig subjektiv förbättring och 5 förblev asymtomatiska på en underhållsbehandling. Behandling med Montelukast förändrade dock inte tätheten av eosinofiler i matstrupen (14). Montelukast har använts i musmodeller för att minska fibros som förekommer i både lever och lunga. El-Swefy och Hassanen utförde en randomiserad studie där de utsatte möss för en av 4 grupper, ingen gallgångsligering plus saltlösning, ingen gallgångsligering plus montelukast, gallgångsligering plus montelukast och gallgångsligering plus saltlösning. Gallgångsligering inducerade inflammation som ledde till cirros och fibros. De fann att gallgångsligering ökade mängden TGF-β, vilket korrelerade med mängden fibros som hittades. Av större betydelse är att montelukast signifikant minskade mängden fibros samt minskade mängden TGF-β (15). Izumo, Kondo och Nagai utvärderade användningen av montelukast för att förebygga lungfibros efter exponering för bleomycin. De fann att möss som fick montelukast hade signifikant lägre nivåer av TGF-β och fibros i lungorna (16).

Utredarens forskningsfokus under hela stipendiet inkluderade flera retrospektiva studier av eosinofil esofagit. En av utredarens studier utvärderade hanteringen av både initial- och underhållsterapi för EE inom vår avdelning. Utredaren ville veta vilka mediciner majoriteten av pediatriska gastroenterologer vid utredarens institution använde för att behandla EE och hur ofta patienter omvärderades med endoskopi. Utredaren ville också utvärdera användningen av montelukast vid behandling av EE. Utredaren granskade 1500 diagram över patienter som hade genomgått övre endoskopi och hade ett resultat av "esofagit". Patienterna valdes sedan ut genom närvaron av mer än eller lika med 20 eosinofiler per högeffektfält på åtminstone en biopsiplats. Av de 1500 diagram som utredaren utvärderade uppfyllde endast 88 patienter kriterierna för EE. Utredaren upptäckte att det inte finns en konsekvent standard för vård inom deras avdelning för initial och underhållsbehandling av EE. Många olika läkemedel prövas inledningsvis och patienter genomgår esofagusbiopsier med olika tidsintervall, tvärtemot vad som rekommenderas. Den primära gruppen på 88 patienter delades sedan upp i 49 patienter som nådde underhållsbehandling (definierad av mindre än 5 eosinofiler per högeffektfält) och 39 patienter som aldrig upplevde förbättring av sina eosinofiler. Av de 49 som nådde underhållsbehandling behandlades 30 patienter med montelukast och hade uppföljningsendoskopi. Utredaren utvärderade det maximala antalet eosinofiler före och efter behandling, och i motsats till deras hypotes hade de patienter som behandlades med 5 mg montelukast lägre eosinofiler efter behandlingen än de som behandlades med högre doser (10 och 20 mg). Detta ökade möjligheten att förpackningsskillnaderna för de två huvuddoserna hade en inverkan på behandlingen. Utredaren övervägde möjligheten att den lägre dosen av montelukast är skyddande eftersom 5 mg tabletter är tuggbara och skulle ge en topisk effekt på matstrupen medan 10 mg tabletter sväljs, inte tuggas. Dessutom utvärderade utredaren hur ofta EE återkom och upptäckte att det fanns en hög grad av histologiskt återfall. Intressant för utredaren var också den lägre återfallsfrekvensen hos patienter som fick 5 mg montelukast jämfört med doser på 10 mg och 20 mg. Dessa resultat var inte förväntade och förtjänar ytterligare utvärdering. Om montelukast kan förhindra fibros genom en lokal effekt, är dess terapeutiska potential enorm vid behandling av EE.

Utredaren har utvecklat en studie som kommer att undersöka användningen av montelukast totalt kontra placebo samt låta dem leta efter doseringseffekter inom montelukast vid behandling av eosinofil esofagit. Det primära målet är att utvärdera om montelukast kommer att hålla eosinofilantalet tillräckligt lågt för att patienten ska förbli i remission och om så är fallet, finns det en speciell dos av montelukast som kommer att uppnå detta i en större andel. Alla patienter kommer att få en protonpumpshämmare (PPI) vid baslinjen så att patienter som får placebo fortfarande kommer att få standardbehandling. Många GI-läkare vid denna institution kommer att placera patienter med EE på montelukast som en del av standardbehandling i olika doser utan någon bra litteratur som stödjer denna användning. Utredarens mål är att avgöra om montelukast är en värdefull terapi vid behandling av EE. Utredarens studie kommer också att utvärdera histologiska fläckar som kan visa en förbättring med användning av montelukast, även om antalet eosinofiler inte förändras, eftersom kemikalierna som frigörs av eosinofiler och mastceller kan vara av primär betydelse i fortsättningen av EE.