Um teste de montelucaste para terapia de manutenção da esofagite eosinofílica em crianças

A esofagite eosinofílica (EE) é uma doença diagnosticada através de resultados clínicos e patológicos. A apresentação varia entre as faixas etárias com crianças menores sofrendo de vômitos, déficit de crescimento ou recusa alimentar e adolescentes sofrendo de disfagia, odinofagia ou impactação alimentar. É mais prevalente em homens. A EE é sugerida quando uma endoscopia digestiva alta produz eosinófilos maiores que 15 por campo de alta potência (hpf) no esôfago médio e distal. A terapia para EE depende da idade e da capacidade de adesão. Três categorias principais de tratamento são opções para as famílias, incluindo o uso de medicamentos, remoção dos alimentos mais alergênicos e o uso de uma dieta elementar (fórmula) (1-2). O tratamento pode ser diferente dentro das duas principais fases da terapia para EE, terapia inicial e de manutenção. A terapia inicial ocorre quando o paciente é diagnosticado pela primeira vez e tem eosinófilos acima de 15 por hpf e pode durar anos se o paciente não responder ao tratamento. A terapia de manutenção só ocorre depois que o paciente respondeu ao tratamento com uma redução de sua contagem de eosinófilos abaixo de 5 por hpf. Normalmente, a terapia medicamentosa com esteroides (seja prednisona oral ou fluticasona ingerida) melhora a contagem de eosinófilos, mas apresenta um grande perfil de efeitos colaterais, sugerindo que os esteroides não são ideais para terapia de manutenção. As terapias dietéticas são eficazes em ambas as fases do tratamento, mas muitos pacientes acham difícil manter a restrição alimentar por um período prolongado de tempo. Infelizmente, a EE recorre após a retirada da terapia oral (3-7).

Acredita-se que a EE seja um desequilíbrio do sistema imunológico TH1/TH2 e seja mais prevalente em pacientes com asma e alergias (8-9). Alguns centros de EE começaram a tratar pacientes com dietas de eliminação direcionadas e dietas elementares e estão obtendo bons resultados. Infelizmente, a maioria das famílias e, em particular, os adolescentes não aderem às terapias dietéticas. A fórmula para a dieta elementar não é coberta pela maioria dos seguros e também é muito cara. Portanto, seria ideal encontrar uma droga que mantivesse um paciente com EE em terapia de manutenção e reduzisse as consequências a longo prazo dos esteróides e o potencial para estenoses esofágicas.

Muitos adultos com EE apresentam disfagia ou impactação alimentar e, subsequentemente, apresentam estenose esofágica que requer múltiplas dilatações esofágicas para tratamento. A fibrose subepitelial esofágica foi encontrada na literatura adulta em pacientes com EE. Chehade et al avaliaram espécimes de biópsia do esôfago distal em crianças com EE, gastroenterite eosinofílica, doença do refluxo gastroesofágico e controles quanto à presença de deposição aumentada de colágeno indicativa de fibrose. Eles descobriram que a fibrose estava presente em 57% dos pacientes com EE, dos quais 42% apresentavam sintomas de disfagia e 80% apresentavam impactação alimentar. O grau de fibrose não foi associado à contagem de eosinófilos, mas sim à degranulação eosinofílica (10). Após a degranulação, os eosinófilos liberam proteína básica principal (MBP) e fator de crescimento transformador (TGF-β). A MBP altera a contratilidade do músculo liso ao bloquear os receptores muscarínicos M2, alterando, portanto, a motilidade do esôfago. Acredita-se que o TGF-β cause um aumento na produção da matriz extracelular e hipertrofia e hiperplasia da musculatura lisa levando ao espessamento e fibrose esofágica. O TGF-β é um fator de crescimento chave que também aumenta os fibroblastos e a subsequente fibrose no pulmão. Os corticosteróides demonstraram reverter a remodelação esofágica, mas nenhum grande ensaio clínico avaliou o tratamento da fibrose esofágica relacionada à EE. Citando Aceves e Ackerman: "[f]ibrose provavelmente contribui para múltiplos aspectos clínicos da EE, incluindo sintomas de disfagia, cronicidade da doença e formação de estenoses". A fibrose é medida no tecido esofágico avaliando a quantidade de colágeno que é depositado. Colorações tricrômicas específicas para colágeno (11).

Pacientes com EE têm abundância de células inadequadas no esôfago, incluindo eosinófilos e mastócitos. Um esôfago normal é desprovido de eosinófilos. Os mastócitos provavelmente têm um papel ativo no desenvolvimento da esofagite eosinofílica; infelizmente, o mecanismo preciso é desconhecido. Os mastócitos são encontrados na maioria dos tecidos vascularizados e são abundantes no trato gastrointestinal. Eles estão localizados na submucosa e na lâmina própria. Dentro do esôfago especificamente, eles são encontrados na mucosa e submucosa com rara expansão na camada muscular. Com inflamação eosinofílica grave, mastócitos podem ser vistos na camada muscular. Biópsias de pacientes com EE demonstraram aumento acentuado de mastócitos na camada mucosa do esôfago. Houve correlação do número de mastócitos com o grau de eosinofilia. Os mastócitos dentro do trato GI contêm triptase, bem como outros mediadores pré-formados e podem sintetizar mediadores que promovem a inflamação. A triptase pode ativar os eosinófilos e, portanto, induzir a degranulação eosinofílica e a secreção de citocinas. Os mastócitos liberam quimiocinas e leucotrienos específicos para o recrutamento de eosinófilos. Em última análise, os mediadores dos mastócitos pioram o edema, criam mais inflamação, induzem a contratilidade do músculo liso e potencialmente afetam a fibrose do tecido. Portanto, os mastócitos ativos são pró-inflamatórios, modificam a função esofágica e estimulam o desenvolvimento de estenoses (12). Os mastócitos podem ser um componente chave na propagação do estado inflamatório, bem como de importância significativa no desenvolvimento da fibrose. Avaliar os níveis de triptase pode levar a uma melhor compreensão do processo inflamatório e do problema final da fibrose.

Eosinófilos e mastócitos contêm leucotrienos em abundância. Cisteinil leucotrienos são mediadores inflamatórios derivados do ácido araquidônico. Eles são importantes na atração e migração de eosinófilos, broncoconstrição do músculo liso, permeabilidade vascular e hipersecreção de muco (13). O montelucaste é um antagonista do receptor de leucotrieno e bloqueia especificamente o receptor de leucotrieno D4 (LTD4). Attwood et al trataram 8 pacientes com EE com montelucaste, dos quais 6 relataram melhora subjetiva completa e 5 permaneceram assintomáticos em regime de manutenção. Entretanto, o tratamento com montelucaste não alterou a densidade de eosinófilos presentes no esôfago (14). O montelucaste tem sido usado em modelos de camundongos para diminuir a fibrose que ocorre tanto no fígado quanto no pulmão. El-Swefy e Hassanen realizaram um estudo randomizado no qual submeteram camundongos a um de 4 grupos, sem ligadura do ducto biliar mais solução salina, sem ligadura do ducto biliar mais montelucaste, ligadura do ducto biliar mais montelucaste e ligadura do ducto biliar mais solução salina. A ligadura do ducto biliar induziu inflamação levando a cirrose e fibrose. Eles descobriram que a ligadura do ducto biliar aumentou a quantidade de TGF-β, que se correlacionou com a quantidade de fibrose encontrada. Mais importante é que o montelucaste reduziu significativamente a quantidade de fibrose, bem como diminuiu a quantidade de TGF-β (15). Izumo, Kondo e Nagai avaliaram o uso de montelucaste na prevenção de fibrose pulmonar após exposição à bleomicina. Eles descobriram que camundongos que receberam montelucaste apresentaram níveis significativamente mais baixos de TGF-β e fibrose pulmonar (16).

O foco de pesquisa do investigador ao longo da bolsa incluiu vários estudos retrospectivos em esofagite eosinofílica. Um dos estudos do investigador avaliou o manejo da terapia inicial e de manutenção para EE em nosso departamento. O investigador queria saber quais medicamentos a maioria dos gastroenterologistas pediátricos da instituição do investigador estava usando para tratar a EE e com que frequência os pacientes eram reavaliados por endoscopia. O investigador também queria avaliar o uso de montelucaste no tratamento da EE. O investigador revisou 1.500 prontuários de pacientes submetidos à endoscopia digestiva alta e com resultado de "esofagite". Os pacientes foram então selecionados pela presença de eosinófilos maior ou igual a 20 por campo de grande aumento em pelo menos um local de biópsia. Dos 1.500 prontuários avaliados pelo investigador, apenas 88 pacientes preencheram os critérios para EE. O investigador descobriu que não há um padrão de atendimento consistente em seu departamento para o tratamento inicial e de manutenção da EE. Muitos medicamentos diferentes são testados inicialmente e os pacientes são submetidos a biópsias esofágicas em diferentes intervalos de tempo, ao contrário do que é recomendado. O grupo primário de 88 pacientes foi então separado em 49 pacientes que atingiram a terapia de manutenção (definida por menos de 5 eosinófilos por campo de alta potência) e 39 pacientes que nunca apresentaram melhora em suas contagens de eosinófilos. Dos 49 que atingiram a terapia de manutenção, 30 pacientes foram tratados com montelucaste e tiveram endoscopia de acompanhamento. O investigador avaliou as contagens máximas de eosinófilos pré e pós-tratamento e, ao contrário de sua hipótese, os pacientes tratados com 5 mg de montelucaste apresentaram contagens de eosinófilos pós-tratamento mais baixas do que aqueles tratados com doses mais altas (10 e 20 mg). Isso levantou a possibilidade de que as diferenças de embalagem das duas doses principais tivessem um impacto no tratamento. O investigador considerou a possibilidade de que a dosagem mais baixa de montelucaste seja protetora, uma vez que os comprimidos de 5 mg são mastigáveis ​​e produziriam um efeito tópico no esôfago, enquanto os comprimidos de 10 mg são engolidos, não mastigados. Além disso, o investigador avaliou a frequência de recorrência do EE e descobriu que havia uma alta taxa de recorrência histológica. Também interessante para o investigador foi a menor taxa de recorrência em pacientes que receberam 5 mg de montelucaste em comparação com as doses de 10 mg e 20 mg. Esses resultados não eram esperados e merecem uma avaliação mais aprofundada. Se o montelucaste pode prevenir a fibrose por meio de um efeito tópico, então seu potencial terapêutico é enorme no tratamento da EE.

O investigador desenvolveu um estudo que investigará o uso de montelucaste no total versus placebo, bem como permitirá que eles procurem efeitos de dosagem dentro do montelucaste no tratamento da esofagite eosinofílica. O objetivo primário é avaliar se o montelucaste manterá a contagem de eosinófilos baixa o suficiente para que o paciente permaneça em remissão e, caso sim, existe uma dose específica de montelucaste que o atingirá em maior proporção. Todos os pacientes serão mantidos com um inibidor da bomba de prótons (IBP) no início do estudo, de modo que os pacientes que recebem placebo ainda recebam tratamento padrão. Muitos médicos gastrointestinais nesta instituição colocarão pacientes com EE em tratamento com montelucaste como parte do tratamento padrão em doses variadas, sem nenhuma boa literatura para apoiar esse uso. O objetivo do investigador é determinar se o montelucaste é uma terapia valiosa no tratamento da EE. O estudo do investigador também avaliará manchas histológicas que podem mostrar uma melhora com o uso de montelucaste, mesmo que as contagens de eosinófilos não mudem, pois as substâncias químicas liberadas por eosinófilos e mastócitos podem ser de importância primária na continuação da EE.