Et forsøg med Montelukast til vedligeholdelsesterapi af eosinofil øsofagitis hos børn

Eosinofil øsofagitis (EE) er en sygdom diagnosticeret ved hjælp af både kliniske og patologiske resultater. Præsentationen varierer mellem aldersgrupper med yngre børn, der lider af opkastning, manglende trivsel eller madvægring, og unge, der lider af dysfagi, odynofagi eller madpåvirkning. Det er mere udbredt hos mænd. EE foreslås, når en øvre endoskopi giver eosinofiler større end 15 pr. højeffektfelt (hpf) i både den midterste og distale spiserør. Terapi for EE afhænger af alder og evne til at være kompatibel. Tre hovedkategorier af behandling er muligheder for familier, herunder brug af medicin, fjernelse af de mest allergifremkaldende fødevarer og brug af en elementær diæt (formel) (1-2). Behandlingen kan være forskellig inden for de to hovedfaser af terapien for EE, initial- og vedligeholdelsesterapi. Den indledende behandling opstår, når patienten første gang er diagnosticeret og har eosinofiler over 15 pr. hpf og kan vare i årevis, hvis patienten ikke reagerer på behandlingen. Vedligeholdelsesbehandling finder kun sted, efter at patienten har reageret på behandlingen med en reduktion af hans/hendes eosinofiltal under 5 pr. hpf. Typisk forbedrer medicinsk behandling med steroider (enten oral prednison eller indtaget fluticason) antallet af eosinofiler, men har en stor bivirkningsprofil, hvilket tyder på, at steroider ikke er ideelle til vedligeholdelsesbehandling. Diætterapier er effektive i begge behandlingsfaser, men mange patienter har svært ved at overholde fødevarerestriktioner i længere tid. Desværre kommer EE igen ved seponering af oral behandling (3-7).

EE menes at være en ubalance i TH1/TH2-immunsystemet og er mere udbredt hos patienter med astma og allergi (8-9). Nogle EE-centre er begyndt at behandle patienter med målrettede eliminationsdiæter og elementære diæter og har god succes. Desværre er de fleste familier og især teenagere ikke-kompatible med diætterapierne. Formel for elementær kost er ikke dækket af de fleste forsikringer og er også meget dyr. Derfor ville det være ideelt at finde et lægemiddel, der ville holde en patient med EE i vedligeholdelsesterapi og reducere både de langsigtede konsekvenser af steroider og potentialet for esophageal strikturer.

Mange voksne med EE har dysfagi eller madpåvirkninger og viser sig efterfølgende at have en esophageal striktur, der kræver flere esophageal dilatationer til behandling. Esophageal subepitelial fibrose er blevet fundet i voksenlitteraturen hos patienter med EE. Chehade et al evaluerede distale esophageal biopsiprøver hos børn med EE, eosinofil gastroenteritis, gastroøsofageal reflukssygdom og kontroller for tilstedeværelsen af ​​øget kollagenaflejring, der tyder på fibrose. De fandt, at fibrose var til stede hos 57% af patienterne med EE, hvoraf 42% havde symptomer på dysfagi og 80% havde madpåvirkninger. Graden af ​​fibrose var ikke forbundet med eosinofiltal, men var forbundet med eosinofil degranulering (10). Ved degranulering frigiver eosinofiler hovedbasisprotein (MBP) og transformerende vækstfaktor (TGF-β). MBP ændrer glatmuskulaturens kontraktilitet ved at blokere M2 muscarine receptorer og ændrer derfor spiserørets motilitet. TGF-β menes at forårsage en stigning i produktionen af ​​den ekstracellulære matrix og glatmuskelhypertrofi og hyperplasi, der fører til esophageal fortykkelse og fibrose. TGF-β er en nøglevækstfaktor, der også øger fibroblaster og efterfølgende fibrose i lungerne. Kortikosteroider har vist sig at reversere esophageal remodeling, men ingen store kliniske forsøg har evalueret behandlingen af ​​esophageal fibrose relateret til EE. For at citere Aceves og Ackerman: "[f]ibrose bidrager sandsynligvis til flere kliniske aspekter af EE, herunder dysfagisymptomer, sygdomskronicitet og strikturdannelse." Fibrose måles i esophageal væv ved at evaluere mængden af ​​kollagen, der aflejres. Trichrome pletter specielt til kollagen (11).

Patienter med EE har en overflod af uhensigtsmæssige celler i spiserøret, herunder eosinofiler og mastceller. En normal spiserør er blottet for eosinofiler. Mastceller har sandsynligvis en aktiv rolle i udviklingen af ​​eosinofil esophagitis; Desværre er den præcise mekanisme ukendt. Mastceller findes i de fleste vaskulariserede væv og er rigelige i mave-tarmkanalen. De er placeret i submucosa og lamina propria. Specifikt inden for spiserøret findes de i slimhinden og submucosa med sjælden ekspansion til muscularis-laget. Ved svær eosinofil inflammation kan man se mastceller i muscularis-laget. Biopsier fra patienter med EE har vist markant stigning i mastceller i slimhinden i spiserøret. Der har været korrelation af mastcelleantal med graden af ​​eosinofili. Mastceller i mave-tarmkanalen indeholder tryptase såvel som andre præformede mediatorer og kan syntetisere mediatorer, der fremmer inflammation. Tryptase kan aktivere eosinofiler og derfor inducere eosinofil degranulering og cytokinsekretion. Mastceller frigiver kemokiner og leukotriener, der er specifikke for eosinofil rekruttering. I sidste ende forværrer mastcellemediatorer ødem, skaber mere inflammation, inducerer glatmuskelkontraktilitet og påvirker potentielt vævsfibrose. Derfor er aktive mastceller proinflammatoriske, modificerer esophageal funktion og fremmer udviklingen af ​​strikturer (12). Mastceller kan være en nøglekomponent i udbredelsen af ​​den inflammatoriske tilstand såvel som af væsentlig betydning for udviklingen af ​​fibrose. Evaluering af tryptase-niveauer kan føre til en bedre forståelse af den inflammatoriske proces og det ultimative problem med fibrose.

Eosinofiler og mastceller indeholder leukotriener i overflod. Cysteinylleukotriener er inflammatoriske mediatorer afledt af arachidonsyre. De er vigtige ved tiltrækning og migration af eosinofile, bronkokonstriktion af glat muskulatur, vaskulær permeabilitet og slimhypersekretion (13). Montelukast er en leukotrienreceptorantagonist og blokerer specifikt leukotrien D4 (LTD4) receptoren. Attwood et al behandlede 8 patienter med EE med Montelukast, hvoraf 6 rapporterede fuldstændig subjektiv forbedring og 5 forblev asymptomatiske på et vedligeholdelsesregime. Behandling med Montelukast ændrede dog ikke tætheden af ​​eosinofiler i spiserøret (14). Montelukast er blevet brugt i musemodeller til at mindske fibrose i både lever og lunge. El-Swefy og Hassanen udførte et randomiseret studie, hvor de udsatte mus for en af ​​4 grupper, ingen galdegange ligering plus saltvand, ingen galde gang ligering plus montelukast, galde gang ligering plus montelukast og galde gang ligering plus saltvand. Galdevejsligation inducerede betændelse, der førte til cirrose og fibrose. De fandt ud af, at galdevejsligering øgede mængden af ​​TGF-β, hvilket korrelerede med mængden af ​​fundet fibrose. Mere vigtigt er, at montelukast reducerede mængden af ​​fibrose betydeligt samt reducerede mængden af ​​TGF-β (15). Izumo, Kondo og Nagai evaluerede brugen af ​​montelukast til forebyggelse af lungefibrose efter eksponering for bleomycin. De fandt, at mus, der fik montelukast, havde signifikant lavere niveauer af TGF-β og fibrose i lungerne (16).

Forskerens forskningsfokus gennem hele stipendiet omfattede adskillige retrospektive undersøgelser af eosinofil øsofagitis. Et af efterforskerens undersøgelser evaluerede håndteringen af ​​både initial- og vedligeholdelsesterapi for EE inden for vores afdeling. Investigatoren ønskede at vide, hvilken medicin størstedelen af ​​pædiatriske gastroenterologer på investigatorens institution brugte til at behandle EE, og hvor ofte patienter blev revurderet ved endoskopi. Investigator ønskede også at evaluere brugen af ​​montelukast til behandling af EE. Efterforskeren gennemgik 1500 diagrammer over patienter, der havde gennemgået øvre endoskopi og havde et resultat af "øsofagitis". Patienterne blev derefter udvalgt ved tilstedeværelsen af ​​mere end eller lig med 20 eosinofiler pr. højeffektfelt på mindst én biopsilokation. Ud af de 1500 diagrammer, investigatoren evaluerede, opfyldte kun 88 patienter kriterierne for EE. Investigatoren opdagede, at der ikke er en ensartet standard for pleje inden for deres afdeling for indledende og vedligeholdelsesbehandling af EE. Mange forskellige lægemidler afprøves indledningsvis, og patienterne gennemgår esophageal biopsier med forskellige tidsintervaller, i modsætning til hvad der anbefales. Den primære gruppe på 88 patienter blev derefter opdelt i 49 patienter, som nåede vedligeholdelsesbehandling (defineret ved mindre end 5 eosinofiler pr. højeffektfelt) og 39 patienter, som aldrig oplevede forbedring i deres eosinofiltal. Ud af de 49, der nåede vedligeholdelsesbehandling, blev 30 patienter behandlet med montelukast og havde opfølgende endoskopi. Investigatoren evaluerede det maksimale eosinofiltal før og efter behandling, og i modsætning til deres hypotese havde de patienter, der blev behandlet med 5 mg montelukast, lavere eosinofiltal efter behandlingen end dem, der blev behandlet med højere doser (10 og 20 mg). Dette rejste muligheden for, at emballageforskellene for de to hoveddoser havde en indflydelse på behandlingen. Investigatoren overvejede muligheden for, at den lavere dosis af montelukast er beskyttende, da 5 mg tabletter kan tygges og ville give en topisk effekt på spiserøret, hvorimod 10 mg tabletterne sluges, ikke tygges. Derudover evaluerede efterforskeren, hvor ofte EE gentog sig, og opdagede, at der var en høj grad af histologisk tilbagefald. Interessant for investigator var også den lavere recidivhyppighed hos patienter, der fik 5 mg montelukast sammenlignet med doser på 10 mg og 20 mg. Disse resultater var ikke forventet og fortjener yderligere evaluering. Hvis montelukast kan forhindre fibrose gennem en topisk effekt, så er dets terapeutiske potentiale enormt i behandlingen af ​​EE.

Investigatoren har udviklet en undersøgelse, der vil undersøge brugen af ​​montelukast i alt versus placebo samt give dem mulighed for at se efter doseringseffekter i montelukast i behandlingen af ​​eosinofil esophagitis. Det primære formål er at vurdere, om montelukast vil holde eosinofiltallet lavt nok til, at patienten forbliver i remission, og hvis det er tilfældet, er der en bestemt dosis montelukast, som vil opnå dette i en større andel. Alle patienter vil blive holdt på en protonpumpehæmmer (PPI) ved baseline, således at patienter, der får placebo, stadig vil modtage standardbehandling. Mange GI-praktiserende læger på denne institution vil placere patienter med EE på montelukast som en del af standardbehandling i varierende doser uden nogen god litteratur til støtte for denne brug. Investigatorens mål er at afgøre, om montelukast er en værdifuld terapi i behandlingen af ​​EE. Forskerens undersøgelse vil også evaluere histologiske farvninger, der kan vise en forbedring ved brug af montelukast, selvom eosinofiltallet ikke ændres, da kemikalierne frigivet af eosinofiler og mastceller kan være af primær betydning i fortsættelsen af ​​EE.