소아 호산구성 식도염의 유지요법을 위한 Montelukast의 임상시험

호산구성 식도염(EE)은 임상 및 병리학적 결과를 모두 사용하여 진단되는 질병입니다. 구토, 성장 장애 또는 음식 거부로 고통받는 어린 아동과 삼킴곤란, 삼킴통 또는 음식 매복으로 고통받는 청소년이 있는 연령 그룹에 따라 프레젠테이션이 다양합니다. 남성에게 더 많이 발생합니다. EE는 상부 내시경 검사에서 중식도와 원위부 식도 모두에서 고배율 필드(hpf)당 15개 이상의 호산구를 생성할 때 제안됩니다. EE에 대한 치료는 나이와 순응 능력에 따라 다릅니다. 치료의 세 가지 주요 범주는 약물 사용, 가장 알레르기를 유발하는 음식 제거, 기본 식단(공식) 사용을 포함하여 가족을 위한 옵션입니다(1-2). 치료는 EE에 대한 치료의 두 가지 주요 단계인 초기 및 유지 요법 내에서 다를 수 있습니다. 초기 치료는 환자가 처음 진단을 받고 hpf당 15 이상의 호산구가 있을 때 발생하며 환자가 치료에 반응하지 않는 경우 수년간 지속될 수 있습니다. 유지 요법은 환자가 호산구 수가 hpf당 5 미만으로 감소하여 치료에 반응한 후에만 발생합니다. 일반적으로 스테로이드(경구 프레드니손 또는 삼켜진 플루티카손)를 사용한 약물 요법은 호산구 수를 개선하지만 스테로이드가 유지 요법에 적합하지 않음을 시사하는 큰 부작용 프로필이 있습니다. 식이 요법은 두 치료 단계 모두에서 효과적이지만 많은 환자들이 장기간 음식 제한을 준수하는 데 어려움을 겪고 있습니다. 불행하게도 EE는 경구 치료를 중단하면 재발합니다(3-7).

EE는 TH1/TH2 면역 체계의 불균형으로 여겨지며 천식 및 알레르기가 있는 환자에게 더 널리 퍼집니다(8-9). 일부 EE 센터는 표적 제거 다이어트와 기본 다이어트로 환자를 치료하기 시작했으며 좋은 성공을 거두고 있습니다. 불행하게도, 대부분의 가족들, 특히 십대들은 식이 요법에 순응하지 않습니다. 원소 다이어트를 위한 포뮬러는 대부분의 보험이 적용되지 않으며 비용도 매우 비쌉니다. 따라서 EE 환자를 유지 요법으로 유지하고 스테로이드의 장기적인 결과와 식도 협착 가능성을 모두 줄이는 약물을 찾는 것이 이상적입니다.

EE를 가진 많은 성인은 삼킴곤란 또는 음식 매복이 있고 이후에 치료를 위해 여러 식도 확장이 필요한 식도 협착이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 식도 상피하 섬유증은 EE 환자의 성인 문헌에서 발견되었습니다. Chehade 등은 EE, 호산구성 위장염, 위식도 역류 질환이 있는 소아의 원위 식도 생검 표본을 평가하고 섬유증을 나타내는 증가된 콜라겐 침착의 존재에 대한 대조군을 평가했습니다. 그들은 EE 환자의 57%에서 섬유증이 나타났으며, 그 중 42%는 삼킴곤란 증상이 있었고 80%는 음식 충돌이 있었습니다. 섬유증의 정도는 호산구 수와 관련이 없었지만 호산구 탈과립과 관련이 있었습니다(10). 탈과립 시 호산구는 주요 염기성 단백질(MBP)과 형질전환 성장 인자(TGF-β)를 방출합니다. MBP는 M2 무스카린 수용체를 차단하여 평활근 수축성을 변화시켜 식도의 운동성을 변화시킵니다. TGF-β는 식도 비후 및 섬유증을 유발하는 세포외 기질 및 평활근 비대 및 과형성의 생성 증가를 유발하는 것으로 여겨집니다. TGF-β는 섬유아세포와 그에 따른 폐의 섬유증을 증가시키는 주요 성장 인자입니다. 코르티코스테로이드는 식도 리모델링을 역전시키는 것으로 나타났지만 EE와 관련된 식도 섬유증의 치료를 평가한 대규모 임상 시험은 없습니다. Aceves와 Ackerman의 말을 인용하면 다음과 같습니다. 섬유증은 침착된 콜라겐의 양을 평가하여 식도 조직에서 측정됩니다. 특히 콜라겐을 위한 트리크롬 염색(11).

EE 환자는 호산구 및 비만 세포를 포함하여 식도 내에 부적절한 세포가 풍부합니다. 정상적인 식도에는 호산구가 없습니다. 비만 세포는 아마도 호산구성 식도염 발병에 적극적인 역할을 할 것입니다. 불행히도 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 비만 세포는 대부분의 혈관화된 조직에서 발견되며 위장관에 풍부합니다. 그들은 점막하층과 고유층에 위치합니다. 특히 식도 내에서 점막과 점막하층에서 드물게 근층으로 확장됩니다. 중증의 호산구성 염증이 있는 경우 근육층에서 비만 세포를 볼 수 있습니다. EE 환자의 생검에서 식도 점막층의 비만 세포가 현저하게 증가한 것으로 나타났습니다. 호산구증가증의 정도와 비만 세포 수의 상관관계가 있습니다. 위장관 내의 비만 세포는 트립타제뿐만 아니라 다른 미리 형성된 매개체를 포함하며 염증을 촉진하는 매개체를 합성할 수 있습니다. 트립타제는 호산구를 활성화할 수 있으므로 호산구 탈과립 및 사이토카인 분비를 유도합니다. 비만 세포는 호산구 모집에 특이적인 케모카인과 류코트리엔을 방출합니다. 궁극적으로 비만 세포 매개체는 부종을 악화시키고 더 많은 염증을 일으키며 평활근 수축을 유도하고 잠재적으로 조직 섬유화에 영향을 미칩니다. 따라서 활성 비만 세포는 전염증성이며 식도 기능을 수정하고 협착 발생을 촉진합니다(12). 비만 세포는 염증 상태의 전파에서 중요한 구성 요소일 뿐만 아니라 섬유증의 발달에서 매우 중요할 수 있습니다. 트립타제 수치를 평가하면 염증 과정과 궁극적인 섬유증 문제를 더 잘 이해할 수 있습니다.

호산구와 비만 세포에는 류코트리엔이 풍부하게 포함되어 있습니다. 시스테이닐 류코트리엔은 아라키돈산에서 유래한 염증 매개체입니다. 이들은 호산구 유인 및 이동, 평활근 기관지 수축, 혈관 투과성 및 점액 과분비에서 중요합니다(13). Montelukast는 류코트리엔 수용체 길항제이며 특히 류코트리엔 D4(LTD4) 수용체를 차단합니다. Attwood 등은 8명의 EE 환자를 Montelukast로 치료했으며 6명은 완전한 주관적 개선을 보고했고 5명은 유지 요법에서 무증상 상태를 유지했습니다. 그러나 Montelukast를 사용한 치료는 식도에 존재하는 호산구의 밀도를 변화시키지 않았습니다(14). Montelukast는 간과 폐 모두에서 발생하는 섬유증을 감소시키기 위해 마우스 모델에 사용되었습니다. El-Swefy와 Hassanen은 생쥐를 4개 그룹, 즉 담관 결찰 없음 + 식염수, 담관 결찰 없음 + 몬테루카스트, 담관 결찰 + 몬테루카스트 및 담관 결찰 + 식염수 중 하나에 무작위 연구를 수행했습니다. 담관 결찰은 염증을 유발하여 간경화 및 섬유증을 유발합니다. 그들은 담관 결찰이 발견된 섬유증의 양과 상관관계가 있는 TGF-β의 양을 증가시킨다는 것을 발견했습니다. 더 중요한 것은 몬테루카스트가 섬유증의 양과 TGF-β의 양을 상당히 줄였다는 것입니다(15). Izumo, Kondo 및 Nagai는 블레오마이신에 노출된 후 폐 섬유증 예방에 몬테루카스트의 사용을 평가했습니다. 그들은 몬테루카스트를 투여한 쥐가 TGF-β 수치와 폐의 섬유증 수치가 현저히 낮다는 것을 발견했습니다(16).

교제 전반에 걸쳐 연구자의 연구 초점에는 호산구성 식도염에 대한 여러 후향적 연구가 포함되었습니다. 연구자의 연구 중 하나는 우리 부서 내 EE에 대한 초기 및 유지 요법 관리를 모두 평가했습니다. 조사자는 조사 기관의 대부분의 소아 위장병 전문의가 EE를 치료하기 위해 어떤 약물을 사용하고 있는지, 그리고 환자가 내시경으로 얼마나 자주 재평가되고 있는지 알고 싶어했습니다. 연구자는 또한 EE의 치료에서 몬테루카스트의 사용을 평가하기를 원했습니다. 연구자는 상부 내시경 검사를 받고 "식도염" 결과가 나온 환자의 차트 1,500개를 검토했습니다. 그런 다음 적어도 하나의 생검 위치에서 고전력 필드당 20개 이상의 호산구의 존재에 의해 환자를 선택했습니다. 연구자가 평가한 1500개의 차트 중 88명의 환자만이 EE 기준을 충족했습니다. 연구자는 EE의 초기 및 유지 치료에 대해 부서 내에서 일관된 치료 표준이 없음을 발견했습니다. 많은 다른 약물이 처음에 시도되고 환자는 권장되는 것과는 달리 다른 시간 간격으로 식도 생검을 받습니다. 88명의 환자로 구성된 1차 그룹은 유지 요법에 도달한 49명의 환자(고배율 필드당 5개 미만의 호산구로 정의됨)와 호산구 수의 개선을 경험하지 못한 39명의 환자로 분리되었습니다. 유지요법에 도달한 49명 중 30명의 환자가 몬테루카스트 치료를 받고 추적 내시경 검사를 받았다. 연구자는 치료 전과 치료 후 최고 호산구 수를 평가했으며, 그들의 가설과 반대로 몬테루카스트 5mg으로 치료받은 환자는 고용량(10mg 및 20mg)으로 치료받은 환자보다 치료 후 호산구 수가 더 낮았습니다. 이것은 두 가지 주요 용량의 포장 차이가 치료에 영향을 미쳤을 가능성을 높였습니다. 연구자는 5mg 정제가 씹을 수 있고 식도에 국소 효과를 제공하는 반면 10mg 정제는 씹지 않고 삼키기 때문에 낮은 용량의 몬테루카스트가 보호적일 가능성을 고려했습니다. 또한 연구자는 EE가 얼마나 자주 재발하는지 평가하고 조직학적 재발률이 높다는 것을 발견했습니다. 연구자에게 흥미로운 점은 10mg 및 20mg 용량에 비해 몬테루카스트 5mg을 투여한 환자의 재발률이 더 낮다는 것입니다. 이러한 결과는 예상되지 않았으며 추가 평가가 필요합니다. 몬테루카스트가 국소 효과를 통해 섬유증을 예방할 수 있다면 EE 치료에서 치료 가능성이 큽니다.

연구자는 호산구성 식도염의 치료에서 몬테루카스트 내 투약 효과를 찾을 수 있을 뿐만 아니라 전체 대 위약의 몬테루카스트 사용을 조사할 연구를 개발했습니다. 일차 목표는 몬테루카스트가 환자가 차도 상태를 유지할 수 있을 만큼 충분히 낮은 호산구 수를 유지할 수 있는지, 그렇다면 더 큰 비율로 이를 달성할 특정 용량의 몬테루카스트가 있는지 평가하는 것입니다. 모든 환자는 기준선에서 양성자 펌프 억제제(PPI)를 유지하여 위약을 받는 환자가 표준 치료를 계속 받을 수 있도록 합니다. 이 기관의 많은 GI 실무자는 이 사용을 뒷받침하는 좋은 문헌 없이 다양한 용량으로 치료 표준 치료의 일부로 몬테루카스트에 EE 환자를 배치할 것입니다. 연구자의 목표는 몬테루카스트가 EE의 치료에 유용한 치료법인지를 결정하는 것입니다. 조사관의 연구는 또한 호산구 및 비만 세포에 의해 방출되는 화학 물질이 EE의 지속에서 주요 수입원이 될 수 있기 때문에 호산구 수가 변경되지 않더라도 몬테루카스트의 사용으로 개선을 보여줄 수 있는 조직학적 얼룩을 평가할 것입니다.