Испытание монтелукаста для поддерживающей терапии эозинофильного эзофагита у детей

Эозинофильный эзофагит (ЭЭ) — заболевание, диагностируемое как по клиническим, так и по патологоанатомическим данным. Проявления различаются в зависимости от возрастных групп: дети младшего возраста страдают рвотой, задержкой развития или отказом от пищи, а подростки страдают дисфагией, одинофагией или непроходимостью пищи. Он более распространен у мужчин. ЭЭ предполагается, когда при эндоскопии верхних отделов пищевода обнаруживается эозинофилов более 15 в поле зрения с большим увеличением (hpf) как в среднем, так и в дистальном отделе пищевода. Терапия ЭЭ зависит от возраста и способности соблюдать режим. Три основные категории лечения являются вариантами для семей, включая использование лекарств, устранение наиболее аллергенных продуктов и использование элементарной диеты (формулы) (1-2). Лечение может различаться в рамках двух основных фаз терапии ЭЭ, начальной и поддерживающей терапии. Начальная терапия проводится, когда у пациента впервые диагностируется и имеет эозинофилы более 15 на hpf, и может длиться годами, если пациент не отвечает на лечение. Поддерживающая терапия проводится только после того, как пациент отреагировал на лечение снижением числа эозинофилов ниже 5 на очиток. Как правило, медикаментозная терапия стероидами (пероральный преднизолон или проглатываемый флутиказон) улучшает количество эозинофилов, но имеет большой профиль побочных эффектов, что позволяет предположить, что стероиды не идеальны для поддерживающей терапии. Диетическая терапия эффективна на обоих этапах лечения, но многим пациентам трудно соблюдать ограничения в еде в течение длительного периода времени. К сожалению, ЭЭ рецидивирует после отмены пероральной терапии (3-7).

Считается, что ЭЭ является дисбалансом иммунной системы TH1/TH2 и чаще встречается у пациентов с астмой и аллергией (8–9). Некоторые центры ЭЭ начали лечение пациентов с помощью целенаправленных элиминационных и элементарных диет и добились хороших результатов. К сожалению, большинство семей, особенно подростки, не соблюдают диетотерапию. Формула элементарной диеты не покрывается большинством страховок и также очень дорогая. Таким образом, идеальным было бы найти лекарство, которое будет удерживать пациента с ЭЭ на поддерживающей терапии и уменьшать как долгосрочные последствия стероидов, так и возможность возникновения стриктур пищевода.

Многие взрослые с ЭЭ проявляют дисфагию или пищевые закупорки, а впоследствии обнаруживают стриктуру пищевода, требующую многократного расширения пищевода для лечения. В литературе для взрослых у пациентов с ЭЭ был обнаружен субэпителиальный фиброз пищевода. Chehade и соавт. оценили образцы биопсии дистального отдела пищевода у детей с ЭЭ, эозинофильным гастроэнтеритом, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и контрольной группой на наличие повышенного отложения коллагена, указывающего на фиброз. Они обнаружили, что фиброз присутствовал у 57% пациентов с ЭЭ, из которых у 42% были симптомы дисфагии, а у 80% — пищевые пробки. Степень фиброза не была связана с количеством эозинофилов, но была связана с эозинофильной дегрануляцией (10). При дегрануляции эозинофилы выделяют основной основной белок (MBP) и трансформирующий фактор роста (TGF-β). MBP изменяет сократительную способность гладких мышц, блокируя мускариновые рецепторы M2, тем самым изменяя моторику пищевода. Считается, что TGF-β вызывает увеличение продукции внеклеточного матрикса, а также гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, что приводит к утолщению пищевода и фиброзу. TGF-β является ключевым фактором роста, который также увеличивает количество фибробластов и последующий фиброз в легких. Было показано, что кортикостероиды обращают ремоделирование пищевода вспять, но ни одно крупное клиническое исследование не оценивало лечение фиброза пищевода, связанного с ЭЭ. Цитируя Асевеса и Акермана: «[f]иброз, вероятно, способствует множеству клинических аспектов ЭЭ, включая симптомы дисфагии, хронизацию заболевания и образование стриктур». Фиброз измеряется в ткани пищевода путем оценки количества отложившегося коллагена. Трихром окрашивает специально для коллагена (11).

У пациентов с ЭЭ в пищеводе имеется множество неподходящих клеток, включая эозинофилы и тучные клетки. Нормальный пищевод лишен эозинофилов. Тучные клетки, вероятно, играют активную роль в развитии эозинофильного эзофагита; к сожалению, точный механизм неизвестен. Тучные клетки обнаруживаются в большинстве васкуляризированных тканей и в изобилии встречаются в желудочно-кишечном тракте. Они располагаются в подслизистой основе и в собственной пластинке. В частности, в пищеводе они обнаруживаются в слизистой оболочке и подслизистой оболочке с редким распространением на мышечный слой. При тяжелом эозинофильном воспалении тучные клетки можно увидеть в мышечном слое. Биопсии пациентов с ЭЭ продемонстрировали заметное увеличение тучных клеток в слизистом слое пищевода. Выявлена ​​корреляция количества тучных клеток со степенью эозинофилии. Тучные клетки желудочно-кишечного тракта содержат триптазу, а также другие предварительно сформированные медиаторы и могут синтезировать медиаторы, способствующие воспалению. Триптаза может активировать эозинофилы и, следовательно, вызывать эозинофильную дегрануляцию и секрецию цитокинов. Тучные клетки выделяют хемокины и лейкотриены, специфичные для рекрутирования эозинофилов. В конечном счете, медиаторы тучных клеток усиливают отек, усиливают воспаление, индуцируют сократимость гладкой мускулатуры и потенциально влияют на фиброз тканей. Следовательно, активные тучные клетки являются провоспалительными, изменяют функцию пищевода и способствуют развитию стриктур (12). Тучные клетки могут быть ключевым компонентом в распространении воспалительного состояния, а также играть важную роль в развитии фиброза. Оценка уровней триптазы может привести к лучшему пониманию воспалительного процесса и конечной проблемы фиброза.

Эозинофилы и тучные клетки содержат большое количество лейкотриенов. Цистеиниллейкотриены являются медиаторами воспаления, производными арахидоновой кислоты. Они важны для привлечения и миграции эозинофилов, бронхоконстрикции гладкой мускулатуры, проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи (13). Монтелукаст является антагонистом лейкотриеновых рецепторов и специфически блокирует лейкотриеновые рецепторы D4 (LTD4). Attwood и соавт. пролечили 8 пациентов с ЭЭ монтелукастом, из которых 6 сообщили о полном субъективном улучшении, а 5 оставались бессимптомными на фоне поддерживающей терапии. Однако лечение монтелукастом не изменило плотность эозинофилов в пищеводе (14). Монтелукаст использовался в моделях на мышах для уменьшения фиброза, возникающего как в печени, так и в легких. El-Swefy и Hassanen провели рандомизированное исследование, в котором они подвергли мышей одной из 4 групп: без перевязки желчных протоков плюс физиологический раствор, без перевязки желчных протоков плюс монтелукаст, с перевязкой желчных протоков плюс монтелукаст и с перевязкой желчных протоков плюс физиологический раствор. Перевязка желчных протоков вызывала воспаление, приводящее к циррозу и фиброзу. Они обнаружили, что перевязка желчных протоков увеличивает количество TGF-β, что коррелирует с количеством обнаруженного фиброза. Более важным является то, что монтелукаст значительно уменьшал количество фиброза, а также уменьшал количество TGF-β (15). Izumo, Kondo и Nagai оценили использование монтелукаста для профилактики легочного фиброза после воздействия блеомицина. Они обнаружили, что у мышей, получавших монтелукаст, были значительно более низкие уровни TGF-β и фиброз легких (16).

На протяжении всей стажировки исследователь занимался несколькими ретроспективными исследованиями эозинофильного эзофагита. В одном из исследований исследователя оценивалось управление как начальной, так и поддерживающей терапией ЭЭ в нашем отделении. Исследователь хотел знать, какие препараты использовало большинство детских гастроэнтерологов в исследовательском учреждении для лечения ЭЭ и как часто пациенты проходили повторное обследование с помощью эндоскопии. Исследователь также хотел оценить использование монтелукаста при лечении ЭЭ. Исследователь просмотрел 1500 карт пациентов, перенесших верхнюю эндоскопию и у которых был результат «эзофагита». Затем пациентов отбирали по наличию более или равного 20 эозинофилов в поле зрения с большим увеличением по крайней мере в одном месте биопсии. Из 1500 карт, оцененных исследователем, только 88 пациентов соответствовали критериям ЭЭ. Исследователь обнаружил, что в их отделении нет единого стандарта лечения для начального и поддерживающего лечения ЭЭ. Сначала исследуются многие различные лекарства, и пациентам проводят биопсию пищевода через разные промежутки времени, в отличие от того, что рекомендуется. Затем первичная группа из 88 пациентов была разделена на 49 пациентов, которые прошли поддерживающую терапию (определяемую менее чем 5 эозинофилами в поле зрения при большом увеличении), и 39 пациентов, у которых никогда не наблюдалось улучшения числа эозинофилов. Из 49 пациентов, которым была назначена поддерживающая терапия, 30 пациентов получали монтелукаст и эндоскопию в последующем. Исследователи оценивали пиковое количество эозинофилов до и после лечения, и, вопреки их гипотезе, у пациентов, принимавших 5 мг монтелукаста, после лечения наблюдалось более низкое количество эозинофилов, чем у пациентов, получавших более высокие дозы (10 и 20 мг). Это повысило вероятность того, что различия в упаковке двух основных доз повлияли на лечение. Исследователь рассмотрел возможность того, что более низкая доза монтелукаста является защитной, поскольку таблетки по 5 мг можно жевать и оказывать местное воздействие на пищевод, в то время как таблетки по 10 мг следует проглатывать, а не разжевывать. Кроме того, исследователь оценил, как часто повторяется ЭЭ, и обнаружил высокую частоту гистологического рецидива. Исследователя также заинтересовала более низкая частота рецидивов у пациентов, получавших монтелукаст в дозе 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими дозы 10 и 20 мг. Эти результаты не были ожидаемыми и заслуживают дальнейшей оценки. Если монтелукаст может предотвращать фиброз за счет местного воздействия, то его терапевтический потенциал в лечении ЭЭ огромен.

Исследователь разработал исследование, которое будет изучать использование монтелукаста в целом по сравнению с плацебо, а также позволит им изучить влияние дозы монтелукаста на лечение эозинофильного эзофагита. Основная цель состоит в том, чтобы оценить, будет ли монтелукаст поддерживать количество эозинофилов на достаточно низком уровне, чтобы пациент оставался в ремиссии, и если да, то существует ли конкретная доза монтелукаста, которая позволит достичь этого в большей степени. Все пациенты будут получать ингибиторы протонной помпы (ИПП) на исходном уровне, так что пациенты, получающие плацебо, по-прежнему будут получать стандартное лечение. Многие гастроэнтерологи в этом учреждении будут назначать пациентам с ЭЭ монтелукаст как часть стандартного лечения в различных дозах без какой-либо хорошей литературы, поддерживающей такое использование. Цель исследователя — определить, является ли монтелукаст ценной терапией при лечении ЭЭ. В исследовании исследователя также будет оцениваться гистологическое окрашивание, которое может показать улучшение при использовании монтелукаста, даже если количество эозинофилов не изменится, поскольку химические вещества, выделяемые эозинофилами и тучными клетками, могут иметь основное значение для продолжения ЭЭ.