Een proef met montelukast voor onderhoudstherapie van eosinofiele oesofagitis bij kinderen

Eosinofiele oesofagitis (EE) is een ziekte die wordt gediagnosticeerd op basis van zowel klinische als pathologische resultaten. Presentatie varieert tussen leeftijdsgroepen met jongere kinderen die lijden aan braken, groeiachterstand of voedselweigering en adolescenten die lijden aan dysfagie, odynofagie of voedselimpact. Het komt vaker voor bij mannen. EE wordt gesuggereerd wanneer een bovenste endoscopie eosinofielen oplevert van meer dan 15 per hoogvermogensveld (hpf) in zowel de middelste als de distale slokdarm. Therapie voor EE hangt af van leeftijd en het vermogen om compliant te zijn. Drie hoofdcategorieën van behandeling zijn opties voor gezinnen, waaronder het gebruik van medicijnen, het verwijderen van de meest allergene voedingsmiddelen en het gebruik van een elementair dieet (formule) (1-2). De behandeling kan verschillen binnen de twee hoofdfasen van de therapie voor EE, initiële en onderhoudstherapie. De initiële therapie vindt plaats wanneer de patiënt voor het eerst wordt gediagnosticeerd en meer dan 15 eosinofielen per hpf heeft en kan jaren duren als de patiënt niet op de behandeling reageert. Onderhoudstherapie vindt alleen plaats nadat de patiënt op de behandeling heeft gereageerd met een vermindering van zijn/haar eosinofielentellingen tot minder dan 5 per hpf. Doorgaans verbetert medicamenteuze therapie met steroïden (ofwel orale prednison of ingeslikte fluticason) het aantal eosinofielen, maar heeft een groot bijwerkingenprofiel, wat suggereert dat steroïden niet ideaal zijn voor onderhoudstherapie. Dieettherapieën zijn effectief in beide behandelingsfasen, maar veel patiënten vinden het moeilijk om zich gedurende langere tijd aan voedselbeperkingen te houden. Helaas keert EE terug na stopzetting van de orale therapie (3-7).

Aangenomen wordt dat EE een disbalans is van het TH1/TH2-immuunsysteem en vaker voorkomt bij patiënten met astma en allergieën (8-9). Sommige EE-centra zijn begonnen met het behandelen van patiënten met gerichte eliminatiediëten en elementaire diëten en hebben veel succes. Helaas zijn de meeste gezinnen, en met name tieners, niet in overeenstemming met de dieettherapieën. Formule voor het elementaire dieet wordt niet door de meeste verzekeringen gedekt en is ook erg duur. Daarom zou het ideaal zijn om een ​​medicijn te vinden dat een patiënt met EE in onderhoudstherapie zou houden en zowel de langetermijngevolgen van steroïden als de kans op slokdarmvernauwingen zou verminderen.

Veel volwassenen met EE presenteren zich met dysfagie of voedselimpacties en blijken vervolgens een slokdarmvernauwing te hebben die meerdere slokdarmverwijdingen vereist voor behandeling. Slokdarmsubepitheliale fibrose is gevonden in de literatuur voor volwassenen bij patiënten met EE. Chehade et al evalueerden distale oesofageale biopsiespecimens bij kinderen met EE, eosinofiele gastro-enteritis, gastro-oesofageale refluxziekte en controles op de aanwezigheid van verhoogde collageenafzetting die wijst op fibrose. Ze ontdekten dat fibrose aanwezig was bij 57% van de patiënten met EE, waarvan 42% symptomen van dysfagie had en 80% voedselimpact had. De mate van fibrose was niet geassocieerd met het aantal eosinofielen, maar wel met eosinofiele degranulatie (10). Na degranulatie geven eosinofielen het belangrijkste basiseiwit (MBP) en de transformerende groeifactor (TGF-β) af. MBP verandert de contractiliteit van gladde spieren door M2-muscarinereceptoren te blokkeren, waardoor de beweeglijkheid van de slokdarm verandert. Aangenomen wordt dat TGF-β een toename in de productie van de extracellulaire matrix en hypertrofie en hyperplasie van gladde spieren veroorzaakt, wat leidt tot verdikking van de slokdarm en fibrose. TGF-β is een belangrijke groeifactor die ook fibroblasten en daaropvolgende fibrose in de longen verhoogt. Van corticosteroïden is aangetoond dat ze de remodellering van de slokdarm omkeren, maar er zijn geen grote klinische onderzoeken die de behandeling van slokdarmfibrose gerelateerd aan EE hebben geëvalueerd. Om Aceves en Ackerman te citeren: "[f]ibrose draagt ​​waarschijnlijk bij aan meerdere klinische aspecten van EE, waaronder symptomen van dysfagie, chroniciteit van de ziekte en vorming van stricturen." Fibrose wordt gemeten in slokdarmweefsel door de hoeveelheid collageen die wordt afgezet te evalueren. Trichroom kleurt specifiek voor collageen (11).

Patiënten met EE hebben een overvloed aan ongeschikte cellen in de slokdarm, waaronder eosinofielen en mestcellen. Een normale slokdarm is verstoken van eosinofielen. Mestcellen spelen waarschijnlijk een actieve rol bij de ontwikkeling van eosinofiele oesofagitis; helaas is het precieze mechanisme onbekend. Mestcellen worden aangetroffen in de meeste gevasculariseerde weefsels en zijn overvloedig aanwezig in het maagdarmkanaal. Ze bevinden zich in de submucosa en lamina propria. Specifiek in de slokdarm worden ze aangetroffen in de mucosa en submucosa met zeldzame uitzetting in de muscularis-laag. Bij ernstige eosinofiele ontsteking zijn mestcellen te zien in de muscularis-laag. Biopsieën van patiënten met EE hebben een duidelijke toename van mestcellen in de mucosale laag van de slokdarm aangetoond. Er is een correlatie geweest tussen het aantal mestcellen en de mate van eosinofilie. Mestcellen in het maagdarmkanaal bevatten tryptase en andere voorgevormde mediatoren en kunnen mediatoren synthetiseren die ontstekingen bevorderen. Tryptase kan eosinofielen activeren en daardoor eosinofiele degranulatie en cytokinesecretie induceren. Mestcellen geven chemokinen en leukotriënen af ​​die specifiek zijn voor rekrutering van eosinofielen. Uiteindelijk verergeren mestcelmediatoren het oedeem, veroorzaken ze meer ontstekingen, veroorzaken ze contractiliteit van gladde spieren en kunnen ze mogelijk weefselfibrose aantasten. Daarom zijn actieve mestcellen ontstekingsbevorderend, wijzigen ze de slokdarmfunctie en stimuleren ze de ontwikkeling van vernauwingen (12). Mestcellen kunnen een sleutelcomponent zijn in de voortplanting van de ontstekingstoestand en ook van groot belang bij de ontwikkeling van fibrose. Het evalueren van tryptaseniveaus zou kunnen leiden tot een beter begrip van het ontstekingsproces en het uiteindelijke probleem van fibrose.

Eosinofielen en mestcellen bevatten leukotriënen in overvloed. Cysteinylleukotriënen zijn ontstekingsmediatoren afgeleid van arachidonzuur. Ze zijn belangrijk bij het aantrekken en migreren van eosinofielen, bronchoconstrictie van gladde spieren, vasculaire permeabiliteit en hypersecretie van slijm (13). Montelukast is een leukotrieenreceptorantagonist en blokkeert specifiek de leukotrieen D4 (LTD4)-receptor. Attwood et al. behandelden 8 patiënten met EE met Montelukast, van wie er 6 volledige subjectieve verbetering rapporteerden en 5 asymptomatisch bleven bij een onderhoudsregime. Behandeling met Montelukast veranderde echter niets aan de dichtheid van eosinofielen in de slokdarm (14). Montelukast is in muismodellen gebruikt om fibrose in zowel de lever als de longen te verminderen. El-Swefy en Hassanen voerden een gerandomiseerde studie uit waarin ze muizen onderwierpen aan een van de 4 groepen: geen galwegligatie plus zoutoplossing, geen galwegligatie plus montelukast, galwegligatie plus montelukast en galwegligatie plus zoutoplossing. Galwegligatie veroorzaakte ontsteking die leidde tot cirrose en fibrose. Ze ontdekten dat ligatie van de galwegen de hoeveelheid TGF-β verhoogde, wat correleerde met de hoeveelheid gevonden fibrose. Belangrijker is dat montelukast zowel de hoeveelheid fibrose als de hoeveelheid TGF-β aanzienlijk verminderde (15). Izumo, Kondo en Nagai evalueerden het gebruik van montelukast bij de preventie van longfibrose na blootstelling aan bleomycine. Ze ontdekten dat muizen die montelukast kregen significant lagere niveaus van TGF-β en fibrose van de longen hadden (16).

De onderzoeksfocus van de onderzoeker tijdens de fellowship omvatte verschillende retrospectieve onderzoeken naar eosinofiele oesofagitis. Een van de onderzoeken van de Investiagotor evalueerde het beheer van zowel initiële als onderhoudstherapie voor EE binnen onze afdeling. De onderzoeker wilde weten welke medicijnen de meeste pediatrische gastro-enterologen in de instelling van de onderzoeker gebruikten om EE te behandelen en hoe vaak patiënten opnieuw werden beoordeeld door middel van endoscopie. De onderzoeker wilde ook het gebruik van montelukast bij de behandeling van EE evalueren. De onderzoeker bekeek 1500 grafieken van patiënten die een endoscopie van het bovenste deel hadden ondergaan en het resultaat hadden van 'oesofagitis'. Patiënten werden vervolgens geselecteerd op basis van de aanwezigheid van meer dan of gelijk aan 20 eosinofielen per veld met hoog vermogen in ten minste één biopsielocatie. Van de 1500 grafieken die de onderzoeker evalueerde, voldeden slechts 88 patiënten aan de criteria voor EE. De onderzoeker ontdekte dat er binnen hun afdeling geen consistente zorgstandaard bestaat voor de initiële en onderhoudsbehandeling van EE. Veel verschillende medicijnen worden in eerste instantie uitgeprobeerd en patiënten ondergaan slokdarmbiopten met verschillende tijdsintervallen, in tegenstelling tot wat wordt aanbevolen. De primaire groep van 88 patiënten werd vervolgens gescheiden in 49 patiënten die onderhoudstherapie bereikten (gedefinieerd door minder dan 5 eosinofielen per veld met hoog vermogen) en 39 patiënten die nooit een verbetering in hun aantal eosinofielen ervoeren. Van de 49 die onderhoudstherapie bereikten, werden 30 patiënten behandeld met montelukast en ondergingen ze een follow-up-endoscopie. De onderzoeker evalueerde de maximale eosinofielentellingen voor en na de behandeling, en in tegenstelling tot hun hypothese hadden de patiënten die werden behandeld met 5 mg montelukast na de behandeling een lagere eosinofielentelling dan degenen die werden behandeld met hogere doses (10 en 20 mg). Dit deed de mogelijkheid rijzen dat de verpakkingsverschillen van de twee hoofddoses van invloed waren op de behandeling. De onderzoeker hield rekening met de mogelijkheid dat de lagere dosering van montelukast beschermend is, aangezien tabletten van 5 mg kauwbaar zijn en een topisch effect op de slokdarm zouden hebben, terwijl de tabletten van 10 mg worden ingeslikt en niet worden gekauwd. Bovendien evalueerde de onderzoeker hoe vaak EE terugkeerde en ontdekte dat er een hoog percentage histologische herhaling was. Ook interessant voor de onderzoeker was het lagere recidiefpercentage bij patiënten die 5 mg montelukast kregen in vergelijking met doses van 10 mg en 20 mg. Deze resultaten werden niet verwacht en verdienen verdere evaluatie. Als montelukast fibrose kan voorkomen door een lokaal effect, dan is het therapeutisch potentieel ervan enorm bij de behandeling van EE.

De onderzoeker heeft een studie ontwikkeld die het gebruik van montelukast in totaal versus placebo zal onderzoeken en zal hen in staat stellen om te zoeken naar doseringseffecten binnen montelukast bij de behandeling van eosinofiele oesofagitis. Het primaire doel is te evalueren of montelukast het aantal eosinofielen laag genoeg zal houden om de patiënt in remissie te houden en zo ja, is er een bepaalde dosis montelukast die dit in een grotere mate zal bereiken. Alle patiënten zullen bij aanvang op een protonpompremmer (PPI) worden gehouden, zodat patiënten die een placebo krijgen nog steeds de standaardbehandeling krijgen. Veel gastro-intestinale behandelaars in deze instelling zullen patiënten met EE op montelukast plaatsen als onderdeel van de standaardbehandeling in verschillende doseringen zonder enige goede literatuur om dit gebruik te ondersteunen. Het doel van de onderzoeker is om te bepalen of montelukast een waardevolle therapie is bij de behandeling van EE. De studie van de onderzoeker zal ook histologische vlekken evalueren die een verbetering kunnen laten zien bij het gebruik van montelukast, zelfs als het aantal eosinofielen niet verandert, aangezien de chemicaliën die vrijkomen door eosinofielen en mestcellen van primair belang kunnen zijn in de voortzetting van EE.