小児における好酸球性食道炎の維持療法のためのモンテルカストの試験

好酸球性食道炎 (EE) は、臨床的および病理学的結果の両方を使用して診断される疾患です。 症状は年齢層によって異なり、年少の子供は嘔吐、発育不全、または食物拒否に苦しんでおり、青少年は嚥下障害、嚥下痛、または食物の固着に苦しんでいます。 男性に多くみられます。 EE は、上部内視鏡検査で中食道と食道遠位部の両方で高倍率視野 (hpf) あたり 15 を超える好酸球が得られた場合に推奨されます。 EE の治療法は、年齢と従う能力に依存します。 治療の3つの主なカテゴリーは、薬の使用、最もアレルギーを起こしやすい食品の除去、および基本的な食事の使用（式）を含む家族の選択肢です（1-2）. 治療は、EE の治療の 2 つの主な段階である初期治療と維持治療で異なる場合があります。 初期治療は、患者が最初に診断されたときに行われ、好酸球が HPF あたり 15 を超えており、患者が治療に反応しない場合は何年も続くことがあります。 維持療法は、患者が治療に反応し、好酸球数が hpf あたり 5 未満に減少した後にのみ行われます。 通常、ステロイド（経口プレドニゾンまたは飲み込んだフルチカゾンのいずれか）による薬物療法は好酸球数を改善しますが、ステロイドが維持療法に理想的ではないことを示唆する大きな副作用プロファイルを持っています. 食事療法は両方の治療段階で効果的ですが、多くの患者は長期間にわたって食物制限を順守し続けることが難しいと感じています. 残念ながら、EE は経口療法を中止すると再発します (3-7)。

EE は、TH1/TH2 免疫系の不均衡であると考えられており、喘息やアレルギーの患者でより一般的です (8-9)。 いくつかの EE センターは、対象を絞った除去食と基本食で患者の治療を開始し、大きな成功を収めています。 残念ながら、ほとんどの家族、特に 10 代の若者は、食事療法を順守していません。 基本的な食事の調合は、ほとんどの保険でカバーされておらず、非常に費用もかかります. したがって、EE 患者の維持療法を維持し、ステロイドの長期的な影響と食道狭窄の可能性の両方を軽減する薬を見つけることが理想的です。

成人の EE 患者の多くは、嚥下障害または食物の詰まりを呈しており、その後、治療のために複数回の食道拡張を必要とする食道狭窄があることが判明しています。 食道上皮下線維症は、EE患者の成人文献で発見されています。 Chehade et al. は、EE、好酸球性胃腸炎、胃食道逆流症、および線維症を示すコラーゲン沈着の増加の存在について対照を有する子供の遠位食道生検標本を評価しました。 彼らは、線維症が EE 患者の 57% に存在し、そのうち 42% に嚥下障害の症状があり、80% に食物の詰まりがあったことを発見しました。 線維症の程度は、好酸球数とは関連していませんでしたが、好酸球性脱顆粒と関連していました(10)。 脱顆粒時に、好酸球は主要塩基性タンパク質 (MBP) とトランスフォーミング増殖因子 (TGF-β) を放出します。 MBP は、M2 ムスカリン受容体をブロックすることで平滑筋の収縮性を変化させ、食道の運動性を変化させます。 TGF-β は、細胞外マトリックスの産生を増加させ、平滑筋の肥大と過形成を引き起こし、食道の肥厚と線維症を引き起こすと考えられています。 TGF-β は、線維芽細胞とその後の肺の線維化を増加させる重要な成長因子です。 コルチコステロイドは食道のリモデリングを逆転させることが示されていますが、EE に関連する食道線維症の治療を評価した大規模な臨床試験はありません。 Aceves と Ackerman の言葉を引用すると、「[線維症] は、嚥下障害の症状、疾患の慢性化、狭窄形成など、EE の複数の臨床的側面に寄与する可能性があります。」 線維化は、付着したコラーゲンの量を評価することによって食道組織で測定されます。 コラーゲンに特異的なトリクローム染色 (11)。

EE 患者の食道には、好酸球やマスト細胞などの不適切な細胞が豊富に存在します。 正常な食道には好酸球がありません。 マスト細胞は、好酸球性食道炎の発症に積極的な役割を果たしている可能性があります。残念ながら正確なメカニズムは不明です。 マスト細胞は、血管新生組織の大部分に見られ、消化管に豊富に存在します。 それらは粘膜下組織と固有層に位置しています。 特に食道内では、それらは粘膜および粘膜下層に見られ、まれに筋層へと広がります。 重度の好酸球性炎症では、マスト細胞が筋層に見られます。 EE 患者の生検では、食道の粘膜層でマスト細胞が著しく増加していることが示されています。 マスト細胞数と好酸球増加症の程度には相関関係があります。 胃腸管内のマスト細胞は、トリプターゼや他の形成済みメディエーターを含み、炎症を促進するメディエーターを合成できます。 トリプターゼは好酸球を活性化し、好酸球性脱顆粒とサイトカイン分泌を誘導する可能性があります。 マスト細胞は、好酸球動員に特異的なケモカインとロイコトリエンを放出します。 最終的に、マスト細胞メディエーターは浮腫を悪化させ、より多くの炎症を引き起こし、平滑筋の収縮を誘発し、組織の線維化に影響を与える可能性があります. したがって、アクティブなマスト細胞は炎症誘発性であり、食道機能を変更し、狭窄の発生を促進します (12)。 マスト細胞は、炎症状態の伝播における重要な要素であるだけでなく、線維症の発症においても非常に重要である可能性があります。 トリプターゼ レベルを評価することは、炎症プロセスと線維症の究極の問題をよりよく理解することにつながる可能性があります。

好酸球とマスト細胞にはロイコトリエンが豊富に含まれています。 システイニルロイコトリエンは、アラキドン酸由来の炎症メディエーターです。 それらは、好酸球の誘引と移動、平滑筋の気管支収縮、血管透過性、および粘液の過剰分泌において重要です (13)。 モンテルカストはロイコトリエン受容体拮抗薬であり、ロイコトリエン D4 (LTD4) 受容体を特異的に遮断します。 Attwood et al は、8 人の EE 患者をモンテルカストで治療し、そのうち 6 人は完全な主観的改善を報告し、5 人は維持療法で無症状のままでした。 しかしながら、モンテルカストによる治療は、食道に存在する好酸球の密度を変化させなかった(14)。 モンテルカストは、肝臓と肺の両方で発生する線維症を減少させるために、マウス モデルで使用されています。 El-Swefy と Hassanen は、無作為試験を実施し、マウスを 4 つのグループ、胆管結紮なしと生理食塩水、胆管結紮なしとモンテルカスト、胆管結紮とモンテルカスト、および胆管結紮と生理食塩水のいずれかに供しました。 胆管結紮は、肝硬変および線維症につながる炎症を誘発した。 彼らは、胆管結紮がTGF-βの量を増加させ、それが発見された線維症の量と相関することを発見した. さらに重要なのは、モンテルカストが線維症の量を大幅に減少させ、TGF-βの量を減少させたことです(15)。 Izumo、Kondo、および Nagai は、ブレオマイシン曝露後の肺線維症の予防におけるモンテルカストの使用を評価しました。 彼らは、モンテルカストを投与されたマウスは、TGF-βのレベルと肺の線維化が有意に低いことを発見しました(16)。

フェローシップ期間中の研究者の研究の焦点には、好酸球性食道炎に関するいくつかのレトロスペクティブ研究が含まれていました。 研究者の研究の 1 つは、私たちの部門内の EE の初期療法と維持療法の両方の管理を評価しました。 治験責任医師は、治験責任医師の所属する施設の小児消化器内科医の大多数が EE の治療に使用している医薬品と、患者が内視鏡検査によって再評価されている頻度を知りたがっていました。 研究者は、EE の治療におけるモンテルカストの使用についても評価したいと考えていました。 研究者は、上部内視鏡検査を受けて「食道炎」と診断された患者の 1500 のカルテを検討しました。 次いで、患者は、少なくとも１つの生検部位において高倍率視野当たり２０個以上の好酸球の存在によって選択された。 研究者が評価した 1500 のカルテのうち、EE の基準を満たした患者は 88 人だけでした。 研究者は、EE の初期治療と維持治療に関して、部門内に一貫した標準治療がないことを発見しました。 多くの異なる薬が最初に試され、患者は推奨されるものとは反対に、異なる時間間隔で食道生検を受けます. その後、88 人の患者の主要グループは、維持療法に達した 49 人の患者 (強拡大視野あたり 5 未満の好酸球によって定義される) と、好酸球数の改善を経験したことのない 39 人の患者に分けられました。 維持療法に達した 49 人の患者のうち、30 人の患者がモンテルカストで治療され、フォローアップの内視鏡検査を受けました。 治験責任医師は治療前後のピーク好酸球数を評価し、彼らの仮説に反して、5mgのモンテルカストで治療された患者は、高用量（10および20mg）で治療された患者よりも治療後の好酸球数が少なかった. これにより、2 つの主な投与量のパッケージの違いが治療に影響を与える可能性が生じました。 研究者は、10mg 錠剤は噛むのではなく飲み込むのに対し、5mg 錠剤は噛むことができ、食道に局所効果をもたらすため、モンテルカストの低用量は保護的である可能性を考慮しました. さらに、研究者は EE の再発頻度を評価し、組織学的再発率が高いことを発見しました。 また、研究者にとって興味深いのは、10mgおよび20mgの用量と比較して、5mgのモンテルカストを投与された患者の再発率が低いことでした. これらの結果は予想外であり、さらなる評価に値します。 モンテルカストが局所効果によって線維症を予防できる場合、その治療の可能性は EE の治療において非常に大きくなります。

研究者は、好酸球性食道炎の治療におけるモンテルカスト内の投与効果を調べるだけでなく、モンテルカストの全体的な使用とプラセボの使用を調査する研究を開発しました. 主な目的は、モンテルカストが患者が寛解を維持するのに十分なほど好酸球数を低く保つかどうかを評価することです。 すべての患者は、ベースラインでプロトンポンプ阻害剤（PPI）で維持されるため、プラセボを受けている患者は引き続き標準治療を受けます。 この施設の多くの GI 開業医は、この使用を裏付ける優れた文献がなくても、さまざまな用量で標準治療の一部として EE 患者にモンテルカストを投与します。 研究者の目標は、モンテルカストが EE の治療において価値のある治療法であるかどうかを判断することです。 治験責任医師の研究では、好酸球とマスト細胞によって放出される化学物質が EE の継続において主に重要である可能性があるため、好酸球数が変化しない場合でも、モンテルカストの使用により改善を示す可能性のある組織学的染色も評価します。