Zkouška montelukastu pro udržovací terapii eozinofilní ezofagitidy u dětí

Eozinofilní ezofagitida (EE) je onemocnění diagnostikované na základě klinických i patologických výsledků. Prezentace se liší mezi věkovými skupinami, přičemž mladší děti trpí zvracením, neprospívají nebo odmítají jídlo a dospívající trpí dysfagií, odynofagií nebo zachycováním potravy. Je častější u mužů. EE se doporučuje, když horní endoskopie poskytuje eozinofily větší než 15 na vysoce výkonné pole (hpf) ve středním i distálním jícnu. Terapie EE závisí na věku a schopnosti vyhovět. Tři hlavní kategorie léčby jsou možnosti pro rodiny, včetně užívání léků, odstranění nejalergennějších potravin a použití elementární stravy (vzorec) (1-2). Léčba může být odlišná v rámci dvou hlavních fází terapie EE, počáteční a udržovací terapie. Počáteční terapie nastává, když je pacient poprvé diagnostikován a má eozinofily nad 15 na hpf a může trvat roky, pokud pacient nereaguje na léčbu. K udržovací léčbě dochází až poté, co pacient na léčbu zareagoval snížením počtu eozinofilů pod 5 na hpf. Medikamentózní terapie steroidy (buď perorálně prednison nebo spolknutý flutikason) obvykle zlepšuje počty eozinofilů, ale má velký profil vedlejších účinků, což naznačuje, že steroidy nejsou ideální pro udržovací léčbu. Dietní terapie jsou účinné v obou fázích léčby, ale pro mnoho pacientů je obtížné dodržet omezení jídla po delší dobu. Bohužel se EE po vysazení perorální terapie opakuje [3-7].

Předpokládá se, že EE je nerovnováhou imunitního systému TH1/TH2 a je častější u pacientů s astmatem a alergiemi (8-9). Některá EE centra začala léčit pacienty cílenou eliminační dietou a elementární dietou a mají dobré úspěchy. Bohužel většina rodin a zejména dospívajících dietní terapie nedodržuje. Receptura pro elementární dietu není kryta většinou pojištění a je také velmi nákladná. Ideální by proto bylo nalezení léku, který by udržoval pacienta s EE v udržovací léčbě a redukoval jak dlouhodobé následky steroidů, tak potenciál pro striktury jícnu.

Mnoho dospělých s EE má dysfagii nebo impakci potravy a následně se zjistí, že mají strikturu jícnu vyžadující mnohočetné dilatace jícnu pro léčbu. Subepiteliální fibróza jícnu byla nalezena v literatuře pro dospělé u pacientů s EE. Chehade et al hodnotili vzorky distální biopsie jícnu u dětí s EE, eozinofilní gastroenteritidou, gastroezofageální refluxní chorobou a kontroly na přítomnost zvýšeného ukládání kolagenu svědčícího pro fibrózu. Zjistili, že fibróza byla přítomna u 57 % pacientů s EE, z nichž 42 % mělo symptomy dysfagie a 80 % mělo zachycování potravy. Stupeň fibrózy nebyl spojen s počtem eozinofilů, ale byl spojen s eozinofilní degranulací (10). Po degranulaci eozinofily uvolňují hlavní bazický protein (MBP) a transformující růstový faktor (TGF-β). MBP mění kontraktilitu hladkého svalstva blokováním M2 muskarinových receptorů a tím mění motilitu jícnu. Předpokládá se, že TGF-p způsobuje zvýšení produkce extracelulární matrice a hypertrofii a hyperplazii hladkého svalstva vedoucí ke ztluštění jícnu a fibróze. TGF-β je klíčový růstový faktor, který zvyšuje fibroblasty a následnou fibrózu také v plicích. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy zvrátily remodelaci jícnu, ale žádné velké klinické studie nehodnotily léčbu fibrózy jícnu související s EE. Abychom citovali Acevese a Ackermana: "[f]ibróza pravděpodobně přispívá k mnoha klinickým aspektům EE, včetně symptomů dysfagie, chronicity onemocnění a tvorby striktur." Fibróza se měří v tkáni jícnu vyhodnocením množství kolagenu, který se ukládá. Trichrom barví speciálně pro kolagen (11).

Pacienti s EE mají v jícnu nadbytek nevhodných buněk, včetně eozinofilů a žírných buněk. Normální jícen je bez eozinofilů. Žírné buňky pravděpodobně hrají aktivní roli ve vývoji eozinofilní ezofagitidy; přesný mechanismus bohužel není znám. Žírné buňky se nacházejí ve většině vaskularizovaných tkání a jsou hojně zastoupeny v gastrointestinálním traktu. Jsou umístěny v submukóze a lamina propria. Konkrétně v jícnu se nacházejí ve sliznici a submukóze se vzácnou expanzí do muscularis vrstvy. Při těžkém eozinofilním zánětu lze žírné buňky vidět ve vrstvě muscularis. Biopsie od pacientů s EE prokázaly výrazné zvýšení žírných buněk ve slizniční vrstvě jícnu. Existuje korelace počtu žírných buněk se stupněm eozinofilie. Žírné buňky v GI traktu obsahují tryptázu stejně jako další předem vytvořené mediátory a mohou syntetizovat mediátory, které podporují zánět. Tryptáza může aktivovat eozinofily, a proto indukovat eozinofilní degranulaci a sekreci cytokinů. Žírné buňky uvolňují chemokiny a leukotrieny specifické pro získávání eozinofilů. Mediátory žírných buněk nakonec zhoršují edém, vytvářejí další zánět, vyvolávají kontraktilitu hladkého svalstva a potenciálně ovlivňují tkáňovou fibrózu. Proto jsou aktivní žírné buňky prozánětlivé, modifikují funkci jícnu a podporují rozvoj striktur (12). Žírné buňky mohou být klíčovou složkou při šíření zánětlivého stavu a mají rovněž významný význam při rozvoji fibrózy. Vyhodnocení hladin tryptázy by mohlo vést k lepšímu pochopení zánětlivého procesu a konečného problému fibrózy.

Eosinofily a žírné buňky obsahují velké množství leukotrienů. Cysteinyl leukotrieny jsou zánětlivé mediátory odvozené od kyseliny arachidonové. Jsou důležité při přitahování a migraci eozinofilů, bronchokonstrikci hladkého svalstva, vaskulární permeabilitě a hypersekreci hlenu (13). Montelukast je antagonista leukotrienového receptoru a specificky blokuje receptor leukotrienu D4 (LTD4). Attwood et al léčili 8 pacientů s EE montelukastem, z nichž 6 hlásilo úplné subjektivní zlepšení a 5 zůstalo asymptomatických v udržovacím režimu. Léčba montelukastem však nezměnila hustotu eozinofilů přítomných v jícnu (14). Montelukast byl použit na myších modelech ke snížení fibrózy vyskytující se jak v játrech, tak v plicích. El-Swefy a Hassanen provedli randomizovanou studii, ve které podrobili myši jedné ze 4 skupin, bez podvázání žlučovodu plus fyziologický roztok, bez podvázání žlučovodu plus montelukast, podvázání žlučovodu plus montelukast a podvázání žlučovodu plus fyziologický roztok. Podvázání žlučovodu vyvolalo zánět vedoucí k cirhóze a fibróze. Zjistili, že podvázání žlučovodu zvyšuje množství TGF-β, což koreluje s množstvím nalezené fibrózy. Důležitější je, že montelukast významně snížil množství fibrózy a také snížil množství TGF-β (15). Izumo, Kondo a Nagai hodnotili použití montelukastu v prevenci plicní fibrózy po expozici bleomycinu. Zjistili, že myši, kterým byl podáván montelukast, měly významně nižší hladiny TGF-β a fibrózu plic (16).

Výzkumné zaměření výzkumného pracovníka v průběhu stáže zahrnovalo několik retrospektivních studií u eozinofilní ezofagitidy. Jedna z výzkumných studií hodnotila management jak iniciální, tak udržovací terapie EE na našem oddělení. Zkoušející chtěl vědět, jaké léky většina dětských gastroenterologů v instituci zkoušejícího používá k léčbě EE a jak často byli pacienti přehodnocováni endoskopií. Vyšetřovatel chtěl také zhodnotit použití montelukastu v léčbě EE. Vyšetřovatel prozkoumal 1500 tabulek pacientů, kteří podstoupili horní endoskopii a měli důsledek „ezofagitidy“. Pacienti byli poté vybráni podle přítomnosti většího nebo rovného 20 eozinofilů na vysoce výkonné pole v alespoň jednom místě biopsie. Z 1500 tabulek, které výzkumník vyhodnotil, pouze 88 pacientů splnilo kritéria pro EE. Vyšetřovatel zjistil, že na jejich oddělení neexistuje konzistentní standard péče o počáteční a udržovací léčbu EE. Na počátku je zkoušeno mnoho různých léků a pacienti podstupují biopsie jícnu v různých časových intervalech, což je v rozporu s doporučením. Primární skupina 88 pacientů byla poté rozdělena na 49 pacientů, kteří dosáhli udržovací terapie (definované méně než 5 eozinofily na vysoce výkonné pole) a 39 pacientů, kteří nikdy nezaznamenali zlepšení v počtu eozinofilů. Ze 49 pacientů, kteří dosáhli udržovací léčby, bylo 30 pacientů léčeno montelukastem a podstoupili následnou endoskopii. Zkoušející vyhodnotil maximální počet eozinofilů před a po léčbě a na rozdíl od jejich hypotézy měli pacienti léčení 5 mg montelukastu nižší počty eozinofilů po léčbě než pacienti léčení vyššími dávkami (10 a 20 mg). To vyvolalo možnost, že rozdíly v balení dvou hlavních dávek měly dopad na léčbu. Zkoušející zvážil možnost, že nižší dávka montelukastu je ochranná, protože 5mg tablety jsou žvýkatelné a měly by lokální účinek na jícen, zatímco 10mg tablety se polykají, nikoli žvýkají. Kromě toho vyšetřovatel vyhodnotil, jak často se EE opakovala, a zjistil, že existuje vysoká míra histologické recidivy. Pro výzkumníka byla také zajímavá nižší míra recidivy u pacientů, kterým bylo podáváno 5 mg montelukastu ve srovnání s dávkami 10 mg a 20 mg. Tyto výsledky nebyly očekávány a zaslouží si další hodnocení. Pokud může montelukast zabránit fibróze lokálním účinkem, pak je jeho terapeutický potenciál v léčbě EE obrovský.

Zkoušející vyvinul studii, která bude zkoumat použití montelukastu celkem vs. placeba a také jim umožní hledat účinky dávkování montelukastu při léčbě eozinofilní ezofagitidy. Primárním cílem je vyhodnotit, zda montelukast udrží počet eozinofilů dostatečně nízký, aby pacient zůstal v remisi, a pokud ano, existuje konkrétní dávka montelukastu, která toho dosáhne ve větším poměru. Všichni pacienti budou na začátku léčeni inhibitorem protonové pumpy (PPI), takže pacienti užívající placebo budou stále dostávat standardní léčbu. Mnoho GI lékařů v této instituci umístí pacienty s EE na montelukast jako součást standardní péče v různých dávkách bez dobré literatury na podporu tohoto použití. Cílem výzkumníka je určit, zda je montelukast cennou terapií při léčbě EE. Studie zkoušejícího také vyhodnotí histologická barviva, která mohou vykazovat zlepšení při použití montelukastu, i když se počty eozinofilů nemění, protože chemické látky uvolňované eozinofily a žírnými buňkami mohou mít primární význam při pokračování EE.