En utprøving av Montelukast for vedlikeholdsterapi av eosinofil øsofagitt hos barn

Eosinofil øsofagitt (EE) er en sykdom diagnostisert ved hjelp av både kliniske og patologiske resultater. Presentasjonen varierer mellom aldersgrupper med yngre barn som lider av oppkast, svikt i å trives eller matvegring og ungdom som lider av dysfagi, odynofagi eller matpåvirkning. Det er mer utbredt hos menn. EE er foreslått når en øvre endoskopi gir eosinofiler større enn 15 per høyeffektfelt (hpf) i både den midtre og distale spiserøret. Terapi for EE avhenger av alder og evne til å være kompatibel. Tre hovedkategorier av behandling er alternativer for familier, inkludert bruk av medisiner, fjerning av de mest allergifremkallende matvarene og bruk av elementær diett (formel) (1-2). Behandlingen kan være forskjellig innenfor de to hovedfasene av terapi for EE, initial- og vedlikeholdsterapi. Initial terapi oppstår når pasienten først er diagnostisert og har eosinofiler over 15 per hpf og kan vare i årevis hvis pasienten ikke reagerer på behandlingen. Vedlikeholdsbehandling skjer først etter at pasienten har respondert på behandlingen med en reduksjon av hans/hennes eosinofiltall under 5 per hpf. Vanligvis forbedrer medisinsk behandling med steroider (enten oral prednison eller svelget flutikason) antallet eosinofiler, men har en stor bivirkningsprofil som antyder at steroider ikke er ideelle for vedlikeholdsbehandling. Kostholdsbehandlinger er effektive i begge behandlingsfasene, men mange pasienter synes det er vanskelig å overholde matrestriksjonene over lengre tid. Dessverre kommer EE tilbake ved seponering av oral behandling (3-7).

EE antas å være en ubalanse i TH1/TH2-immunsystemet og er mer utbredt hos pasienter med astma og allergier (8-9). Noen EE-sentre har begynt å behandle pasienter med målrettede eliminasjonsdietter og elementære dietter og har god suksess. Dessverre er de fleste familier, og spesielt tenåringer, ikke-kompatible med diettbehandlingene. Formel for elementær diett dekkes ikke av de fleste forsikringer og er også svært kostbart. Derfor vil det være ideelt å finne et medikament som vil holde en pasient med EE i vedlikeholdsbehandling og redusere både de langsiktige konsekvensene av steroider og potensialet for esophageal strikturer.

Mange voksne med EE har dysfagi eller matpåvirkninger og viser seg deretter å ha en esophageal striktur som krever flere esophageal dilatasjoner for behandling. Esophageal subepitelial fibrose er funnet i voksenlitteraturen hos pasienter med EE. Chehade et al evaluerte distale esophageal biopsiprøver hos barn med EE, eosinofil gastroenteritt, gastroøsofageal reflukssykdom og kontroller for tilstedeværelse av økt kollagenavsetning som indikerer fibrose. De fant at fibrose var tilstede hos 57 % av pasientene med EE, hvorav 42 % hadde symptomer på dysfagi og 80 % hadde matpåvirkninger. Graden av fibrose var ikke assosiert med eosinofiltall, men var assosiert med eosinofil degranulering (10). Ved degranulering frigjør eosinofiler hovedbasisprotein (MBP) og transformerende vekstfaktor (TGF-β). MBP endrer den glatte muskelkontraktiliteten ved å blokkere M2 muskarine reseptorer og endrer derfor bevegeligheten til spiserøret. TGF-β antas å forårsake en økning i produksjonen av den ekstracellulære matrisen og glattmuskelhypertrofi og hyperplasi som fører til esophageal fortykkelse og fibrose. TGF-β er en nøkkelvekstfaktor som øker fibroblaster og påfølgende fibrose i lungene også. Kortikosteroider har vist seg å reversere esophageal remodellering, men ingen store kliniske studier har evaluert behandlingen av esophageal fibrose relatert til EE. For å sitere Aceves og Ackerman: "[f]ibrose bidrar sannsynligvis til flere kliniske aspekter ved EE, inkludert dysfagisymptomer, sykdomskronisitet og strikturdannelse." Fibrose måles i esophageal vev ved å evaluere mengden kollagen som er avsatt. Trikromflekker spesielt for kollagen (11).

Pasienter med EE har en overflod av upassende celler i spiserøret, inkludert eosinofiler og mastceller. En normal spiserør er blottet for eosinofiler. Mastceller har sannsynligvis en aktiv rolle i utviklingen av eosinofil øsofagitt; Dessverre er den nøyaktige mekanismen ukjent. Mastceller finnes i de fleste vaskulariserte vev og er rikelig i mage-tarmkanalen. De er lokalisert i submucosa og lamina propria. Spesielt innenfor spiserøret finnes de i slimhinnen og submucosa med sjelden utvidelse til muscularis-laget. Ved alvorlig eosinofil betennelse kan man se mastceller i muscularis-laget. Biopsier fra pasienter med EE har vist markert økning i mastceller i slimhinnen i spiserøret. Det har vært korrelasjon av mastcelleantall med grad av eosinofili. Mastceller i GI-kanalen inneholder tryptase så vel som andre forhåndsformede mediatorer og kan syntetisere mediatorer som fremmer betennelse. Tryptase kan aktivere eosinofiler og derfor indusere eosinofil degranulering og cytokinsekresjon. Mastceller frigjør kjemokiner og leukotriener som er spesifikke for eosinofilrekruttering. Til syvende og sist forverrer mastcellemediatorer ødemet, skaper mer betennelse, induserer glattmuskelkontraktilitet og påvirker potensielt vevsfibrose. Derfor er aktive mastceller proinflammatoriske, modifiserer esophageal funksjon og oppmuntrer til utvikling av strikturer (12). Mastceller kan være en nøkkelkomponent i forplantningen av den inflammatoriske tilstanden, så vel som av betydelig betydning i utviklingen av fibrose. Evaluering av tryptasenivåer kan føre til en bedre forståelse av den inflammatoriske prosessen og det ultimate problemet med fibrose.

Eosinofiler og mastceller inneholder leukotriener i overflod. Cysteinylleukotriener er inflammatoriske mediatorer avledet fra arakidonsyre. De er viktige ved eosinofiltiltrekning og migrasjon, bronkokonstriksjon av glatt muskulatur, vaskulær permeabilitet og slimhypersekresjon (13). Montelukast er en leukotrienreseptorantagonist og blokkerer spesifikt leukotrien D4 (LTD4) reseptoren. Attwood et al behandlet 8 pasienter med EE med Montelukast, hvor 6 rapporterte fullstendig subjektiv bedring og 5 forble asymptomatiske på et vedlikeholdsregime. Behandling med Montelukast endret imidlertid ikke tettheten av eosinofiler i spiserøret (14). Montelukast har blitt brukt i musemodeller for å redusere fibrose som forekommer i både lever og lunge. El-Swefy og Hassanen utførte en randomisert studie der de utsatte mus for en av 4 grupper, ingen gallegang ligering pluss saltvann, ingen galle gang ligering pluss montelukast, galle gang ligering pluss montelukast og galle gang ligering pluss saltvann. Galleveisligering induserte betennelse som førte til skrumplever og fibrose. De fant at gallekanalligering økte mengden TGF-β, som korrelerte med mengden fibrose som ble funnet. Mer viktig er at montelukast reduserte mengden fibrose betydelig samt reduserte mengden TGF-β (15). Izumo, Kondo og Nagai evaluerte bruken av montelukast i forebygging av lungefibrose etter eksponering for bleomycin. De fant at mus som ble gitt montelukast hadde signifikant lavere nivåer av TGF-β og fibrose i lungene (16).

Etterforskerens forskningsfokus gjennom hele stipendiatet inkluderte flere retrospektive studier av eosinofil øsofagitt. En av etterforskerens studier evaluerte håndteringen av både initial- og vedlikeholdsterapi for EE i vår avdeling. Etterforskeren ønsket å vite hvilke medisiner flertallet av pediatriske gastroenterologer ved etterforskerens institusjon brukte for å behandle EE og hvor ofte pasienter ble revurdert ved endoskopi. Utforskeren ønsket også å evaluere bruken av montelukast i behandlingen av EE. Etterforskeren gjennomgikk 1500 diagrammer over pasienter som hadde gjennomgått øvre endoskopi og hadde et resultat av "øsofagitt". Pasientene ble deretter valgt ved tilstedeværelse av mer enn eller lik 20 eosinofiler per høyeffektfelt på minst ett biopsisted. Av de 1500 diagrammene etterforskeren evaluerte, oppfylte bare 88 pasienter kriteriene for EE. Etterforskeren oppdaget at det ikke er en konsistent standard for omsorg innen deres avdeling for initial- og vedlikeholdsbehandling av EE. Mange forskjellige medisiner er utprøvd innledningsvis og pasienter gjennomgår esophageal biopsier med ulike tidsintervaller, i motsetning til hva som er anbefalt. Den primære gruppen på 88 pasienter ble deretter delt inn i 49 pasienter som nådde vedlikeholdsbehandling (definert av mindre enn 5 eosinofiler per høyeffektfelt) og 39 pasienter som aldri opplevde bedring i eosinofiltallet. Av de 49 som nådde vedlikeholdsbehandling, ble 30 pasienter behandlet med montelukast og hadde oppfølging endoskopi. Utforskeren evaluerte maksimale eosinofiltall før og etter behandling, og i motsetning til deres hypotese hadde de pasientene som ble behandlet med 5 mg montelukast lavere eosinofiltall etter behandling enn de som ble behandlet med høyere doser (10 og 20 mg). Dette økte muligheten for at emballasjeforskjellene til de to hoveddosene hadde innvirkning på behandlingen. Utforskeren vurderte muligheten for at den lavere dosen av montelukast er beskyttende siden 5 mg tabletter kan tygges og vil gi en lokal effekt på spiserøret, mens 10 mg tabletter svelges, ikke tygges. I tillegg evaluerte etterforskeren hvor ofte EE gjentok seg og oppdaget at det var en høy grad av histologisk tilbakefall. Interessant for etterforskeren var også den lavere tilbakefallsfrekvensen hos pasienter som fikk 5 mg montelukast sammenlignet med doser på 10 mg og 20 mg. Disse resultatene var ikke forventet og fortjener ytterligere evaluering. Hvis montelukast kan forhindre fibrose gjennom en lokal effekt, er dets terapeutiske potensial enormt i behandlingen av EE.

Utforskeren har utviklet en studie som vil undersøke bruken av montelukast totalt versus placebo, samt la dem se etter doseringseffekter i montelukast i behandlingen av eosinofil øsofagitt. Hovedmålet er å vurdere om montelukast vil holde eosinofiltallet lavt nok til at pasienten forblir i remisjon, og i så fall er det en spesiell dose montelukast som vil oppnå dette i en større andel. Alle pasienter vil bli holdt på en protonpumpehemmer (PPI) ved baseline, slik at pasienter som får placebo fortsatt vil motta standardbehandling. Mange GI-utøvere ved denne institusjonen vil plassere pasienter med EE på montelukast som en del av standardbehandling i varierende doser uten god litteratur som støtter denne bruken. Etterforskerens mål er å finne ut om montelukast er en verdifull terapi i behandlingen av EE. Utforskerens studie vil også evaluere histologiske flekker som kan vise en forbedring ved bruk av montelukast, selv om eosinofiltallet ikke endres, da kjemikaliene frigjort av eosinofiler og mastceller kan være av primær betydning i fortsettelsen av EE.