Un ensayo de montelukast para la terapia de mantenimiento de la esofagitis eosinofílica en niños

La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad que se diagnostica mediante resultados clínicos y patológicos. La presentación varía entre los grupos de edad con niños más pequeños que sufren de vómitos, retraso en el crecimiento o rechazo de alimentos y adolescentes que sufren de disfagia, odinofagia o retención de alimentos. Es más frecuente en los hombres. Se sugiere EE cuando una endoscopia digestiva alta produce eosinófilos mayores de 15 por campo de alta potencia (hpf) tanto en el esófago medio como en el distal. La terapia para EE depende de la edad y la capacidad de cumplir. Tres categorías principales de tratamiento son opciones para las familias, incluido el uso de medicamentos, la eliminación de los alimentos más alergénicos y el uso de una dieta elemental (fórmula) (1-2). El tratamiento puede ser diferente dentro de las dos fases principales de la terapia para EE, terapia inicial y de mantenimiento. La terapia inicial ocurre cuando el paciente es diagnosticado por primera vez y tiene eosinófilos por encima de 15 por hpf y puede durar años si el paciente no responde al tratamiento. La terapia de mantenimiento solo ocurre después de que el paciente haya respondido al tratamiento con una reducción de sus recuentos de eosinófilos por debajo de 5 por hpf. Por lo general, la terapia con medicamentos con esteroides (ya sea prednisona oral o fluticasona ingerida) mejora los recuentos de eosinófilos pero tiene un gran perfil de efectos secundarios que sugiere que los esteroides no son ideales para la terapia de mantenimiento. Las terapias dietéticas son efectivas en ambas fases del tratamiento, pero a muchos pacientes les resulta difícil cumplir con la restricción de alimentos durante un período de tiempo prolongado. Desafortunadamente, EE reaparece con la suspensión de la terapia oral (3-7).

Se cree que EE es un desequilibrio del sistema inmunitario TH1/TH2 y es más frecuente en pacientes con asma y alergias (8-9). Algunos centros de EE han comenzado a tratar a los pacientes con dietas de eliminación específicas y dietas elementales y están teniendo un buen éxito. Desafortunadamente, la mayoría de las familias, y en particular los adolescentes, no cumplen con las terapias dietéticas. La fórmula para la dieta elemental no está cubierta por la mayoría de los seguros y también es muy costosa. Por lo tanto, sería ideal encontrar un fármaco que mantuviera a un paciente con EE en terapia de mantenimiento y redujera tanto las consecuencias a largo plazo de los esteroides como la posibilidad de estenosis esofágica.

Muchos adultos con EE presentan disfagia o retención de alimentos y, posteriormente, se descubre que tienen una estenosis esofágica que requiere múltiples dilataciones esofágicas para su tratamiento. Se ha encontrado fibrosis subepitelial esofágica en la literatura de adultos en pacientes con EE. Chehade et al evaluaron muestras de biopsia esofágica distal en niños con EE, gastroenteritis eosinofílica, enfermedad por reflujo gastroesofágico y controles para detectar la presencia de un aumento en el depósito de colágeno indicativo de fibrosis. Encontraron que la fibrosis estaba presente en el 57 % de los pacientes con EE, de los cuales el 42 % tenía síntomas de disfagia y el 80 % tenía alimentos impactados. El grado de fibrosis no se asoció con el recuento de eosinófilos, pero sí con la desgranulación de eosinófilos (10). Tras la desgranulación, los eosinófilos liberan proteína básica principal (MBP) y factor de crecimiento transformante (TGF-β). MBP cambia la contractilidad del músculo liso al bloquear los receptores muscarínicos M2, por lo tanto, cambia la motilidad del esófago. Se cree que el TGF-β causa un aumento en la producción de la matriz extracelular y la hipertrofia e hiperplasia del músculo liso que conduce a engrosamiento y fibrosis del esófago. El TGF-β es un factor de crecimiento clave que aumenta los fibroblastos y también la subsiguiente fibrosis en el pulmón. Se ha demostrado que los corticosteroides revierten la remodelación esofágica, pero ningún ensayo clínico grande ha evaluado el tratamiento de la fibrosis esofágica relacionada con la EE. Para citar a Aceves y Ackerman: "[f]ibrosis probablemente contribuye a múltiples aspectos clínicos de la EE, incluidos los síntomas de disfagia, la cronicidad de la enfermedad y la formación de estenosis". La fibrosis se mide en el tejido esofágico evaluando la cantidad de colágeno que se deposita. Tinciones tricrómicas específicas para colágeno (11).

Los pacientes con EE tienen una gran cantidad de células inapropiadas dentro del esófago, incluidos eosinófilos y mastocitos. Un esófago normal está desprovisto de eosinófilos. Es probable que los mastocitos tengan un papel activo en el desarrollo de la esofagitis eosinofílica; lamentablemente se desconoce el mecanismo preciso. Los mastocitos se encuentran en la mayoría de los tejidos vascularizados y son abundantes en el tracto gastrointestinal. Se localizan en la submucosa y lámina propia. Específicamente dentro del esófago, se encuentran en la mucosa y la submucosa con una rara expansión en la capa muscular. Con inflamación eosinofílica severa, se pueden ver mastocitos en la capa muscular. Las biopsias de pacientes con EE han demostrado un marcado aumento de mastocitos en la capa mucosa del esófago. Ha habido una correlación del número de mastocitos con el grado de eosinofilia. Los mastocitos dentro del tracto GI contienen triptasa así como otros mediadores preformados y pueden sintetizar mediadores que promueven la inflamación. La triptasa puede activar los eosinófilos y, por lo tanto, inducir la desgranulación de los eosinófilos y la secreción de citoquinas. Los mastocitos liberan quimiocinas y leucotrienos específicos para el reclutamiento de eosinófilos. En última instancia, los mediadores de los mastocitos empeoran el edema, crean más inflamación, inducen la contractilidad del músculo liso y afectan potencialmente a la fibrosis tisular. Por lo tanto, los mastocitos activos son proinflamatorios, modifican la función esofágica y favorecen el desarrollo de estenosis (12). Los mastocitos pueden ser un componente clave en la propagación del estado inflamatorio, así como de gran importancia en el desarrollo de la fibrosis. La evaluación de los niveles de triptasa podría conducir a una mejor comprensión del proceso inflamatorio y el problema final de la fibrosis.

Los eosinófilos y los mastocitos contienen leucotrienos en abundancia. Los cisteinil leucotrienos son mediadores inflamatorios derivados del ácido araquidónico. Son importantes en la atracción y migración de eosinófilos, la broncoconstricción del músculo liso, la permeabilidad vascular y la hipersecreción de moco (13). Montelukast es un antagonista del receptor de leucotrienos y bloquea específicamente el receptor de leucotrienos D4 (LTD4). Attwood et al trataron a 8 pacientes con EE con montelukast, de los cuales 6 informaron una mejoría subjetiva completa y 5 permanecieron asintomáticos con un régimen de mantenimiento. Sin embargo, el tratamiento con montelukast no modificó la densidad de eosinófilos presentes en el esófago (14). Montelukast se ha utilizado en modelos de ratón para disminuir la fibrosis que se produce tanto en el hígado como en el pulmón. El-Swefy y Hassanen realizaron un estudio aleatorizado en el que sometieron a ratones a uno de 4 grupos, sin ligadura de conductos biliares más solución salina, sin ligadura de conductos biliares más montelukast, ligadura de conductos biliares más montelukast y ligadura de conductos biliares más solución salina. La ligadura de los conductos biliares indujo inflamación que condujo a cirrosis y fibrosis. Descubrieron que la ligadura de los conductos biliares aumentaba la cantidad de TGF-β, lo que se correlacionaba con la cantidad de fibrosis encontrada. Más importante es que montelukast redujo significativamente la cantidad de fibrosis y disminuyó la cantidad de TGF-β (15). Izumo, Kondo y Nagai evaluaron el uso de montelukast en la prevención de la fibrosis pulmonar tras la exposición a la bleomicina. Descubrieron que los ratones que recibieron montelukast tenían niveles significativamente más bajos de TGF-β y fibrosis pulmonar (16).

El enfoque de investigación del investigador a lo largo de la beca incluyó varios estudios retrospectivos en esofagitis eosinofílica. Uno de los estudios del investigador evaluó el manejo de la terapia inicial y de mantenimiento para EE dentro de nuestro departamento. El investigador quería saber qué medicamentos usaba la mayoría de los gastroenterólogos pediátricos en la institución del investigador para tratar la EE y con qué frecuencia se reevaluaba a los pacientes mediante endoscopia. El investigador también quería evaluar el uso de montelukast en el tratamiento de la EE. El investigador revisó 1500 expedientes de pacientes que se habían sometido a una endoscopia digestiva alta y tenían como resultado "esofagitis". Luego, los pacientes fueron seleccionados por la presencia de más o igual a 20 eosinófilos por campo de alta potencia en al menos una ubicación de biopsia. De los 1500 gráficos que evaluó el investigador, solo 88 pacientes cumplieron los criterios para EE. El investigador descubrió que no existe un estándar de atención consistente dentro de su departamento para el tratamiento inicial y de mantenimiento de la EE. Muchos medicamentos diferentes se prueban inicialmente y los pacientes se someten a biopsias esofágicas en diferentes intervalos de tiempo, al contrario de lo que se recomienda. Luego, el grupo primario de 88 pacientes se separó en 49 pacientes que alcanzaron la terapia de mantenimiento (definida por menos de 5 eosinófilos por campo de alta potencia) y 39 pacientes que nunca experimentaron una mejoría en sus recuentos de eosinófilos. De los 49 que alcanzaron la terapia de mantenimiento, 30 pacientes fueron tratados con montelukast y se les realizó una endoscopia de seguimiento. El investigador evaluó los recuentos máximos de eosinófilos antes y después del tratamiento y, contrariamente a su hipótesis, los pacientes tratados con 5 mg de montelukast tenían recuentos de eosinófilos después del tratamiento más bajos que los tratados con dosis más altas (10 y 20 mg). Esto planteó la posibilidad de que las diferencias de empaque de las dos dosis principales tuvieran un impacto en el tratamiento. El investigador consideró la posibilidad de que la dosis más baja de montelukast sea protectora, ya que los comprimidos de 5 mg son masticables y producirían un efecto tópico en el esófago, mientras que los comprimidos de 10 mg se tragan, no se mastican. Además, el investigador evaluó la frecuencia con la que recurría el EE y descubrió que había una alta tasa de recurrencia histológica. También fue interesante para el investigador la menor tasa de recurrencia en pacientes que recibieron 5 mg de montelukast en comparación con las dosis de 10 mg y 20 mg. Estos resultados no se esperaban y merecen una evaluación más detallada. Si montelukast puede prevenir la fibrosis a través de un efecto tópico, entonces su potencial terapéutico es enorme en el tratamiento de la EE.

El investigador ha desarrollado un estudio que investigará el uso de montelukast en total frente a placebo y que les permitirá buscar los efectos de dosificación dentro de montelukast en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica. El objetivo principal es evaluar si montelukast mantendrá los recuentos de eosinófilos lo suficientemente bajos como para que el paciente permanezca en remisión y, de ser así, existe una dosis particular de montelukast que logrará esto en una mayor proporción. Todos los pacientes se mantendrán con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) al inicio del estudio, de modo que los pacientes que reciban placebo seguirán recibiendo el tratamiento estándar. Muchos médicos gastrointestinales en esta institución colocarán a los pacientes con EE en montelukast como parte del tratamiento estándar de atención en dosis variables sin ninguna buena literatura que respalde este uso. El objetivo del investigador es determinar si montelukast es una terapia valiosa en el tratamiento de la EE. El estudio del investigador también evaluará las tinciones histológicas que pueden mostrar una mejora con el uso de montelukast, incluso si los recuentos de eosinófilos no cambian, ya que las sustancias químicas liberadas por los eosinófilos y los mastocitos pueden ser de importancia principal en la continuación de la EE.